开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，导致局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，使其克隆性异常增生而形成的异常病变。如今肿瘤的治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展，但临床上仍以化学治疗为主。在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路和新的作用靶点。如今，表观遗传学的治疗方法备受关注，其中组蛋白乙酰化已成为研究热点。
表观遗传是基因表达后建立正常的细胞表型的动态可逆的过程，而组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要组成部分，是蛋白翻译后修饰的一种重要方式。组蛋白上赖氨酸乙酰化普遍发生在人体各个组织细胞中，是转录激活基因的重要标志之一。研究表明，赖氨酸乙酰化发生于赖氨酸的ε-N上，通过中和赖氨酸残基多余的正电荷使组蛋白与带负电荷的DNA连接相对较弱，从而使染色质处于相对松弛的状态，促进转录激活[1]。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰化酶、Bromodomain和组蛋白去乙酰化酶三个蛋白参与完成。组蛋白乙酰化酶负责将乙酰基添加至赖氨酸上，由Bromodomain特异性识别并结合乙酰化赖氨酸，随后,组蛋白去乙酰化酶移除乙酰基，通过传递组蛋白乙酰化信号, 调控基因转录[2]。
其中，Bromodomain（BRD）是一类能够特异性识别、结合组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守结构域，BRD与组蛋白结合的现象表明，BRD的功能类似于“读取器”，可以读取目前仍处于假说阶段的“组蛋白编码”。含BRD的蛋白质，作为一种普遍存在的生物大分子，在整个细胞周期中扮演着重要的作用，在转录过程中的作用引起了广泛的兴趣和研究。与乙酰化赖氨酸键合的Bromodomain结构域具有调节蛋白质之间交联反应的功能，从而调控蛋白质转录以后的装配过程，进而调控细胞周期。
Bromodomains由大约110个氨基酸组成，并形成了一个含螺旋alpha;Z,alpha;A,alpha;B,alpha;C的反平面四螺旋结构。连接alpha;Z和alpha;A的ZA loop结构和连接alpha;B和alpha;C的BC loop结构构成了乙酰化赖氨酸识别位点即AcK区[3]。目前，在人体46个蛋白中，已有61个Bromodomain蛋白被发现，根据蛋白功能的不同，可将Bromodomain划分为8大家族[4]。目前，第Ⅱ家族中的BET家族研究较为深入，BET家族在结构上存在三个特殊区域AcK区、WPF区、ZA通道，与乙酰结合的三个热点区AcK区、WPF区、ZA通道均存在对抑制剂结合有贡献的氨基酸，且在三个热点区及其交界区存在疏水作用区。赖氨酸乙酰化物可通过氢键的作用与最多由四个排列有序的结晶水形成基底的疏水口袋识别、结合[5]（图1 Bromodomain的三维结构）。
图1 Bromodomain的三维结构
目前研究发现，在多种肿瘤细胞中发现的乙酰化异常最终导致癌变现象的发生。近年来，癌变细胞发生发展中的组蛋白乙酰化调控机制的研究取得重大的进展，大量的BRD蛋白家族的蛋白进入研究阶段，其中BET家族抑制剂的研究成果尤为显著。近几年来，多种具有潜在抗肿瘤活性的BET抑制剂陆续发现。JQ1是最早发现的高选择性BET抑制剂之一，由Filippakopoulos实验室以Mitisubishi公司的三唑并二氮卓类化合物为基础开发得到的，用于治疗罕见病NUT中线癌。与此同时，葛兰素史克公司（GSK）独立研发的三唑并苯二氮卓类抑制剂I-BET762也已进入临床研究。其他抑制剂如，二甲氧基喹唑啉类BRD2/3/4抑制剂RVX-208（II期临床），喹啉基异恶唑类BRD2/3/4抑制剂I-BET151，重氮基苯类BRD4(1)抑制剂MS436，以及未报道结构的BET抑制剂OTX015（I期临床）等。这些抑制剂均是通过结合于Bromodomain的乙酰化识别位点，从而起到抑制BET的作用，并显示出一定的抗肿瘤能力[6-7]。
随着BET家族的研究的深入进展，人们对于寻求新的Bromodomain蛋白质家族及其抑制剂的研究兴趣也越来越高，位于第Ⅶ家族的TAF蛋白开始逐渐步入人们的视野。TFⅡD( transcription factorⅡD)是真核生物RN A聚合酶Ⅱ的普遍性转录因子, 结合于启动子核心序列TATA盒, 它由TATA结合蛋白(TBP)及10个左右与TBP相关因子(TBP associated factors, TAF)组成。有文献报道, TAF能对激活蛋白起反应, 是激活蛋白的作用靶。因此，TAF被认为是转录中的辅激活蛋白( coactivator)。
TAF1蛋白属于第VII溴结构域蛋白家族（图2含溴结构域蛋白家族进化树）， TAF1为TFIID转录起始因子的核心组成部件，TAF1蛋白中的溴结构域，可特异性识别组蛋白的乙酰化赖氨酸，受上游转录激活因子刺激，调控细胞周期相关基因的转录水平，参与基因的转录表达调控。与前列腺癌等恶性肿瘤的发生发展具有密切的关系。TAF1溴结构域的特异性识别过程属于蛋白-蛋白相互作用。但由于蛋白-蛋白相互接触的表面往往是平坦的，不会存在很多沟槽或者口袋, 使得小分子化合物找不到适合的结合位点，使得这类重要分子靶标的成药性（druggability）很低，开发小分子药物的成功率不高，具有很大的挑战性。目前还未出现TAF蛋白选择性抑制剂，仅有BRD4和TAF蛋白双靶点抑制剂[8]（图2 化合物结构及其与BRD4(1)的晶体复合物）。我们通过Sitemap方法对已有结构的这些不同家族的溴结构域蛋白，进行了基于以结构信息为基础的结合口袋预测及成药性评价，发现TAF1蛋白溴结构域存在一个较深的疏水性空腔，可以作为小分子的结合口袋，说明TAF1蛋白与BET家族溴结构蛋白一样具有良好的成药性，这使得发现靶向作用于TAF1溴结构域的小分子成为可能。
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