开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景和现状
近年来，随着人民生活水平的提高，心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势。心肌缺血是中老年人的常见病和多发病。心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。比较突出的是急性心肌缺血，它是指冠状动脉急性闭塞导致心脏供血中断，引起心肌组织发生局部缺血性坏死。发生急性心肌缺血后，临床一般进行缺血心肌再灌注的治疗方法。然而许多研究【1】表明：短时间缺血后恢复心肌血供，不仅不能完全改善心脏功能，反且加重了原有的缺血性心肌损伤，出现心律失常、心肌梗死面积增加、心脏衰竭等更严重的损伤，这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）。
这些损伤可诱发心肌细胞发生凋亡。目前认为,缺血再灌注程中有明确的细胞凋亡参与,细胞凋亡加重了缺血再灌注损伤长时间持续性缺血和再灌注均可诱发心肌细胞凋亡,尤其是再 灌注后细胞内ATP水平迅速恢复,胞浆和线粒体内钙超载,以及自由基大量生成,更是加速了 不可逆性细胞凋亡的发生【2】。缺血再灌注组织发生细胞凋亡的机制是一个多因素的过程。细胞凋亡是缺血再灌注损伤的特征性改变,细胞凋亡的多少决定着缺血再灌注损伤的轻重【3】。
细胞凋亡是受多基因调控的主动的生理性自杀行为。有研究表明【4】心肌缺血后立即出现心肌细胞凋亡，若缺血时间持续延长，则会出现缺血性坏死；若进行再灌注，则细胞凋亡的程度显著增强，并成为心肌缺血再灌注损伤中细胞死亡的主要形式。
心肌细胞凋亡的相关调控因中的变化素主要有三个：线粒体、Bcl-2蛋白家族、Caspase 蛋白家族。我们现在主要探究线粒体在细胞凋亡中的变化。线粒体是真核细胞的重要细胞器，是细胞生成 ATP 的主要位点，是真核生物的能量和代谢中心。同时，线粒体也具有非常重要的调节功能。细胞受到凋亡信号刺激时，线粒体途径被激活，调控细胞凋亡[5]。心血管疾病中线粒体相关途径的激活对心肌细胞凋亡也起到非常重要的作用[6]。
线粒体膜具有通透性，外膜上含有电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel, VDAC）通透性较大，分子大小在15kD以下的物质均可以自由通过；内膜通透性较小，分子大小在 1.5kD以上物质都不易通过，必须有载体蛋白的协助才能通过[6]。呼吸链系统中含有复合体Ⅰ，它能够将基质内的某些物质通过质子泵的作用泵入膜间隙，使内膜外部形成高浓度的质子电位势能和高pH的化学势能，即为线粒体跨膜电位[5]（mitochondrial transmembrane potential,Delta;Psi;m）。线粒体内、外膜之间存在一种复合孔道，被称为线粒体通透转运孔道（mitochondrial permeability transition pore,MPTP）。MPTP是内膜实现通透性转换的主要机制，所形成孔道具有电压依赖性和高传导性，全部开启时孔径为3nm,可允许分子量小1.5kDa的物质被动散通过线粒体内膜。MPTP的不可逆高水平开放，直接导致Delta;Psi;m不可逆降低，氧化磷酸化解耦联，离子平衡失调，线粒体肺胀和ATP水解，最终导致细胞死亡。研究证明，心肌缺血再灌注可诱导开放MPTP，并且该现象更多发生于再灌注初期，因为该阶段线粒体活性氧的爆发性生成、钙离子迅速聚集以及pH值的逐渐升高均为的开放提供了最佳环境。正常生理条件下，MPTP 呈现开、关交替的形式，对线粒体和胞浆之间物质运输起着重要的调控作用。然而，当细胞受到凋亡因素刺激时，线粒体受损、肿胀，MPTP 孔径增大至 1.8～2.6mu;m、且处于持续开放的状态，Delta;Psi;m 降低或丧失，线粒体膜通透性增加，电子呼吸链功能紊乱、ATP 合成障碍，ROS 生成增加，线粒体释放凋亡相关蛋白（例如细胞色素C、凋亡诱导因子等）进入细胞质，激活相关酶系，触发细胞凋亡[7]。
凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）是一种黄素蛋白，在细胞正常生长的情况下，它一般在线粒体膜间隙，当受到凋亡信号刺激时，就会从膜内释放到胞浆内。因此，我们可以通过建立在体心肌缺血再灌注损伤模型，将实验雄性大鼠分为假手术组、给高中低不同剂量组以及给药对照组进行实验。最后则定各组中AIF的变化。
近年来，关于各组不同天然药物及一些药物成分对心肌缺血再灌注损伤细胞凋亡的影响的实验及研究课题越来越多。这也对以后临床心肌缺血再灌注损伤的治疗开创了一条新的道路。
二、拟研究和解决的问题
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