开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
（一）研究背景
信号转导和转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，可与不同的细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因的转录。作为STAT 家族成员之一的STAT3 因具有多种重要作用( 如可调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等) 而备受研究人员关注。近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3 蛋白的激活受到严格控制; 而在多种肿瘤( 如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等) 的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达 。研究人员发现，利用RNA 干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3 的表达，促进结肠癌细胞凋亡。由此证实，人类STAT3可作为癌症治疗的重要靶点 。事实上，在STAT家族中，STAT1、STAT5 和STAT6 的异常激活亦可导致肿瘤的生发展，但与之相比，STAT3 更适合作为肿瘤治疗的靶点，原因是STAT3 被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3 的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖，还可增强机体对肿瘤的免疫能力。
信号转导和转录激活因子(Stat)家族是分子量为79~113kDa的蛋白质分子，发挥着信号传导和转录因子的双重作用，是细胞因子和生长因子受体信号的下游效应物。该家族有7个成员：stat1, stat2, stat3, stat4, stat5a, stat5b和stat6，在这些家族成员中，stat3研究的最多，因为激活的stat3与很多细胞过程相关，包括细胞增殖、存活、炎症、入侵、代谢和血管生成，这些过程会促进肿瘤的形成和发展。虽然对stat3的研究主要致力于肿瘤方面，但研究发现，stat3的激活或抑制也与其他疾病相关，包括肾、肺、肝的纤维化，心血管疾病，风湿性关节炎等。
Stat3是由770个氨基酸构成的多肽，由以下几个结构域组成：N端结构域、螺旋区、DNA结合区、连接区、SH2结构域以及C端结构域。在正常的生理状态下，stat3蛋白的激活受到严格的控制，而在多种肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌及各种白血病）细胞中均可观察到该蛋白过度激活并且呈高水平表达。Stat3的激活主要表现在第705位酪氨酸的磷酸化，其中酪氨酸激酶JAK、SRC、生长因子如表皮生长因子受体(EGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)、胰岛素样生长因子受体(IGFRs)、肝细胞生长因子受体(HGFRs)、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)等都可以使stat3活化。Stat3活化以后，与另一个活化的stat3单体蛋白的SH2结构域相互作用，形成二聚体，二聚体通过核孔进入到细胞核，与DNA上特定的元件(如促进细胞增殖的基因cyclins D1, D2, D3, c-myc，促进血管生成的基因VEGF，抗凋亡基因survivin, bcl-2, bcl-xl等) 结合，刺激DNA表达特定功能的蛋白，最后导致肿瘤的形成。
由于STAT3 在各种疾病中起着重要的生理病理作用，所以目前STAT3 抑制剂在许多临床前和临床治疗领域得到快速发展。抑制STAT3 信号通路有两种策略：间接阻断STAT3 信号通路上游分子和直接针对STAT3 蛋白。通过靶向针对STAT3 以下三个结构域之一达到直接抑制STAT3：（a）SH2 结构域；（b）DNA 结合域；（c）N-末端结构域，因此抑制与STAT3 信号传导相关过程，如STAT3 磷酸化，STAT3 二聚化、核转移，STAT3 与DNA 的结合和STAT3 靶基因的表达。理想情况下，STAT3 直接抑制剂只针对STAT3 蛋白，并不阻断上游分子和其他STAT 家族成员。STAT3 抑制剂可大致分为两类：（1）多肽和拟胜肽（2）非肽类小分子抑制剂。小分子抑制剂是STAT3 抑制剂数量最多的一类，用于癌症的预防和治疗。确定新型小分子抑制剂有多种方法，例如从大型化合物库中高通量筛选，虚拟筛选，基于肽抑制剂的合理设计，基于片段的药物设计和药物重新定位同时利用多个配体对接（MLSD），用来阻断STAT3 磷酸化、二聚化、核转位、与DNA的结合。根据化合物结构重点讨论以下几类小分子抑制剂。
（二）研究进展
Stat3抑制剂主要分为肽、肽类似物和非肽类小分子抑制剂两大类，但是肽及肽类似物分子量大、水溶性差、渗透性小等缺陷，所以小分子抑制剂研究的较多。如下是一些具有代表性的stat3小分子抑制剂, 有STAT-21，姜黄素类，多肽类、喹啉酮类似物、Stattic 与其类似物等结构。
（三）意义
Stat3是EGFR通路、IL6-JAK-STAT3通路和Src通路等众多致癌信号转导通路中重要的交汇点，几乎在所有的实体瘤和血液性肿瘤中都可被异常激活过度表达，通过刺激细胞增殖、促进血管生成、抑制凋亡而参与肿瘤的发生和发展，所以，阻断或干扰肿瘤细胞stat3信号转导途径中的任一个环节就可以抑制细胞恶性转化,并诱导细胞凋亡。 因此, stat3已成为近年来炎症和肿瘤治疗研究的新靶点, 以stat3 为靶点的小分子药物将为炎性疾病和恶性肿瘤治疗提供新的治疗方法。
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