马尼地平片在健康志愿者体内的药代动力学研究开题报告
选题目的
近年来调查显示，我国原发性高血压发病率仍然呈现逐步上升趋势，且原发性高血压这一疾病愈发向着年轻化发展。高血压可能会引发脑卒中、冠心病、心肌梗死等疾病，因此高血压的预防和干预成为医学研究者亟待解决的问题。而高血压的治疗也从仅仅控制患者血压转变为提升高血压患者的生活质量，在降低血压的情况下不影响其正常生活。盐酸马尼地平在治疗高血压上相对于尼本地平以及硝苯地平等药物有着显著的优点，盐酸马尼地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，对心脏无抑制作用，可以有选择性的扩张小动脉，降低外周循环压力，从而达到降低降低血压的作用。本研究23名健康志愿者单剂量和多剂量口服盐酸马尼地平后的药物动力学。
高血压通常是指流动的血压对于血管壁造成的压力持续一段时间内高于正常范围，患者由于血管壁长期处于较高的压力，可能会导致脑卒中、冠心病、心肌梗死肾功能衰竭等并发症和疾病。目前国内外对于高血压这一疾病，尤其是国内干预仍不十分完备，在我国每3位成年人中约有1名高血压患者。高血压目前是无法根治，只能通过药物治疗来进行控制的一种疾病。盐酸马尼地平片作为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，对心脏无抑制作用， 不影响心率，具有一定抗动脉粥样硬化作用，对肾脏具有保护作用，不良反应少，尤其对于老年患者以及糖尿病患者适用。马尼地平是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其蛋白结合率高（99%）、脂溶性强使其成为脂溶性膜控长效代表药物之一。马尼地平已于2012年在我国上市，然而，作为一款新药，其有效性与安全性尚未被国内药企和药物研究所等完全评价。因为此，本研究采用文献综述，通过对健康志愿者进行服药试验，并通过对所得数据的处理，分析了马尼地平作为主要治疗高血压药物的可行性，为抗高血压药物的合理选择提供理论依据。
研究现状
研究表明，盐酸马尼地平对钾离子产生的血管收缩的抑制作用，强于硝苯地平。钙通道拮抗剂是指能够选择性的对钙离子透过细胞膜起到拮抗作用，从而降低小动脉外周阻力，达到降低血压的效果。随着人们对高血压发病机制认识的不断深入，更为有效的作用靶点新药日益推向市场，并陆续获准上市目前在世界范围内，钙通道拮抗剂被广泛用于高血压和冠心病等心脑血管疾病的治疗。钙通道阻滞剂问世近60年来，其发展非常迅速。由于各种拮抗剂具有各种不同的结构，所以有着不同的结合位点。1992年国际药理联合会将钙通道拮抗剂分为三类 : I类是选择性作用于L型钙通道的药物 ,其又细分为三个亚类:Ia类:二氢毗咙类, Ib类:地尔硫草类,IC类:苯烷胺类;n类是作用于T、N、P型钙通道的药物; nI类是非选择性通道调节剂。近年来应用最广发展最快的是二氢吡啶类药物,根据作用时间，将它们分为长效和短效两大类。研究表明，盐酸马尼地平对钾离子诱发的血管收缩的抑制作用强于硝苯地平。体外研究表明，盐酸马尼地平具有高度的血管选择性，对心脏作用很小。以豚鼠的乳头肌和右心房作为实验标本，提示盐酸马尼地平的负性肌力作用和负性频率低于其他钙通道拮抗剂。同时，与其他钙通道拮抗剂相比，其对肾动脉具有更高的选择性对钙离子诱导的肾动脉收缩的抑制作用强于尼群地平和尼索地平，相较其他钙离子拮抗剂有更明显的肾功能保护作用，对高血压合并肾功能不全患者效果明显。在自发性高血压大鼠、两肾-夹型高血压大鼠、醋酸去氧皮质酮高血压大鼠和肾性高血压狗均有剂量依赖的降压作用。其作用较尼卡地平及硝苯地平强而维持时间长。本品对阻力血管具选择性，能扩张。肾血管，对心肌及传导抑制作用较少，对血脂和肾脏无不良影响。
马尼地平不仅对于原发性高血压的患者起到较好的降压作用，同时对于肾功能受损者和高血压合并II糖尿病的干预和治疗起着显著的作用。研究发现，马尼地平可能作用于肾上腺，从而引起醛固酮的分泌减少。同时发现，马尼地平能够对显著减弱去肾上腺激素的升压作用，通过多种作用综合，最终达到了降压的效果。
研究对象与方法
实验对象选取与2019年12月9日至2019年12月15日，就诊于某医院的24例原发性高血压患者。其中男性14例，女性10例，其年龄在39岁至76岁之间，受试对象均为中度或轻度原发性高血压患者。在实验对象的选取上我们排除了部分重度高血压患者、肾功能严重损伤者、肝功能严重损伤者、具有心脏疾病史者，以及对于马尼地平具有不适应症的患者。
24例患者均服用服用盐酸马尼地平片5mg，两片。（恒瑞制药有限公司）
对受试者进行早餐前空腹给药，对于给药后的24名受试者，设置23个采血点：给药前1（h）和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0、15.0、24.0、36.0（h）；给药前受试者埋置静脉留置针，每次需先抽取1 ml弃血，然后从受试者前臂静脉采血4 ml，置抗凝管中并避光放在冰水浴中暂存，3500 g离心5 min，并在避光的条件下分装，血浆转移至2 ml EP管中，并于2 h之内将样本先放在-20 ℃的冰箱中预冻4 h以上，于24 h之内转移至 -60 ~ -80 ℃冰箱保存待测。试验过程中对受试者 进行临床监护，观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。
资料编号：[374456]
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