QMT控释片处方前研究文献综述

 2022-12-24 03:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟解决的问题：建立QMT的含量方法学，包括专属性、回收率、标曲、精密度等。测定QMT原料药的饱和溶解度，选择释放介质，并建立释放度方法学（包括专属性、回收率、标曲、滤膜吸附、精密度等）。

二、研究手段：

根据处方前研究的主要内容与，建立QMT缓释片的处方前研究方法，主要研究内容及方法如下：

  1. 吸收光谱测定
    1. 最大吸收波长的确定 精密称定OMT对照品适量,用水制成浓度约为16mu;g/ml的对照品溶液，照紫外分光光度法，在200 ~ 400 nm波长范围内扫描,确定最大吸收波长。
  2. OMT含量分析方法建立
    1. 色谱条件 参照高效液相色谱法（通 则0512)试验 ，用十八烷基硅键合硅胶为填充剂（4. 6mm *150mm,5mu;m)。流动相A为0.287%的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇（643 : 357)，用10%磷酸调节p H值至3.0，流动相B为甲醇，A:B=80:20,紫外检测波长为1.1所测结果。进样量为10mu;l。观察柱效。
    2. 标准曲线 取QMT对照品适量，用水释成0.4mg/ml的对照品储备液。取1.0 ，2.0 ,3.0 ,4.0 ,5.0 ,6.0 ml于50ml圆底烧瓶中，用流动相稀释至刻度。按上述色谱条件分别进样，回归求得峰面积对进样浓度的曲线，计算R2值，观察是否具有良好的线性关系。
    3. 检测限定量限 将2.2中所得线性区间的最小浓度进行成倍稀释，并分别进样。使S/Nge;10求得定量限；使S/N ge; 3 求得检测限。
    4. 精密度试验
      1. 日内差 取2.2中线性范围内某一点浓度溶液，分别在第0,2,4,8,12,24h 在2.1色谱条件下进样，考察峰面积变化，计算RSD值，应符合要求。
      2. 日间差 取2.2中线性范围内某一点浓度，分别在第1，2，3天同一时间在2.1色谱条件下进样，考察峰面积变化，计算RSD值，应符合要求。
    5. 重复性试验 取同一批QMT共6份，配置成2.2线性范围内某浓度，分别在2.1色谱条件下进样，计算峰面积RSD值，应符合要求。
    6. 专属性试验与破坏性试验 取QMT原料药适量，分别配置经（1）酸破坏：50ml烧瓶中加入1mol/L的盐酸溶液2ml，50℃水浴2.5h，放冷，调节ph至3.0左右，用流动相稀释。并在2.1色谱条件下进样，观察分离情况。（2）碱破坏：50ml烧瓶中加入1mol/L的NaOH溶液2ml，50℃水浴2.5h，放冷，调节ph至3.0左右，用流动相稀释。并在2.1色谱条件下进样，观察分离情况。（3）氧化破坏：于50ml烧瓶中加入30%过氧化氢溶液2ml，50℃水浴加热2.5h，放冷，用流动相稀释，并在2.1色谱条件下进样，观察分离情况。（4）光照破坏 用4500lx 光照 10d ，用流动相稀释，并在2.1色谱条件下进样，观察分离情况。
    7. 回收率试验 取已知含量的QMT对照品，精密称定，配制成2.2中线性范围内高中低3个质量浓度,每个质量测3份,按外标法测定其含量,计算平均回收率及RSD。
    8. 稳定性试验 取适量QMT原料药用水配置成溶液，在0 ，2 ，4 ，6 ，8 ，12h 时取适量，加流动相稀释，分别进样，计算RSD，评价稳定性。
  3. QMT的平衡溶解度 取QMT对照品过量，分别加入pH=1.0, 2.0, 4.0, 5.0, 6.8, 8.0, 的磷酸缓冲溶液，于37℃震摇72h，取适量溶液，离心，取上清液用流动相适当稀释，于2.1色谱条件下进样，测定其平衡溶解度随pH变化曲线。
  4. 释放度分析方法的建立
    1. 测定波长的确定 精密称取QMT适量，分别以水、0.1 mol/L盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS)为溶剂，配制成一定浓度的QMT溶液。取各溶液适量,用0.05 mol/L硫酸溶液稀释制成质量浓度为12mu;g/ml的溶液,按紫外分光光度法在200 ~400 nm波长范围内扫描。另将制剂所用辅料按处方比例同法稀释,0.45mu;m微孔滤膜过滤后进行紫外扫描。测定最大吸收波长，以及辅料存在有无干扰。
    2. 标准曲线制备 取QMT对照品40mg溶于100ml圆底烧瓶中，用水稀释到刻度，分别精密量取0.5, 1.0，2.0, 3.0, 4.0，5.0， 6.0ml于100ml量瓶中，用0.05mol/L硫酸溶液稀释到刻度，于4.1所测波长测量吸光度，以吸光度对浓度线性回归，计算R2和线性范围。
    3. 回收率测定 精密称取QMT对照品适量，按4.2 线性范围配置高中低3个浓度供试品溶液，并按处方比例加入辅料。测定吸光度，并按4.2所得回归方程计算浓度。最后计算回收率和RSD值。
    4. 精密度测定 取制备标准曲线中适宜浓度对照品溶液，连续测定6 次，计算RSD。
    5. 重复性 配置同一浓度的供试品，测定至少6份吸光度，计算RSD。
    6. 专属性 配制不含QMT对照品的空白水溶液（1），配制含定量QMT对照品与处方比例的辅料溶液（2），配制定量QMT对照品溶液（3），测定吸光度，观察其他因素是否影响QMT的吸光度测定。
    7. 稳定性 取QMT与处方比例辅料用水配置溶液，在0 ，2 ，4 ，6 ，8 ，12h 时分别取适量溶液，用0.05mol/L硫酸稀释，进样，计算RSD，评价稳定性。
    8. 释放度方法选择 分别以桨法、篮法不同转速依法进行试验,在75r/min.和50r/min.的转速下进行释放度试验，观察方法之间的释放曲线是否有差异。
    9. 释放介质的选择 通过选择释放介质为水，0.1mol/L盐酸溶液，PBS pH=6.8（若溶解度实验显示满足漏槽条件），照释放度则定法，参照《中华人民共和国药典》2015版释放度检测法第一法，测量QMT控释片在一定时间内的释放度，并根据释放度相似性评价公式： 当f2ge;50时可认为释放曲线之间无明显差异。
    1. 滤膜吸附 将处方量QMT溶于500ml水中，静置30min。取样测定其吸光度并计算其浓度。精密量取不同体积该溶液，经滤膜过滤后，记录滤过溶液体积，取滤过溶液适量，测其吸光度并计算浓度。根据吸附率=（过滤前药物含量-过滤后药物含量）/过滤前药物含量，得到吸附率同过滤体积的曲线，衡量吸附作用的大小。

三、文献综述

QMT控释片的处方前研究

-含量、释放度方法学

QMT是一种临床有效的抗心绞痛药物，无负性肌力或血管舒张作用【1】 由于其高溶解度、短半衰期和在慢性疾病中的治疗作用，它被认为是设计口服控释剂型的理想候选药物。控释剂型的使用通过更好的患者依从性和更安全更低的峰值谷值比从而有助于医生进行最佳治疗。【2】 并且有效填补了清晨心绞痛的治疗空窗期，且进一步强化了QMT的抗心肌缺血疗效。【3】本文将立足于QMT缓释片的处方前研究，建立QMT的HPLC分析方法，测定QMT稳定性，溶解度，油水分配系数，辅料相容性等，为控释片剂型设计做准备。

  1. 处方前研究的主要内容

什么是处方前研究?概括来说，它就是利用药剂的和分析的方法对剂型进行预测研究和辅助研究。这些经过专门设计的试验,其实验结果反映出药物或者药物与所选择的溶媒或辅料相结合后的物理和化学性质。【4】处方前研究内容可以根据剂型和药物理化性质的不同进行选择。QMT控释片，采用片剂的形式进行口服给药，需要考虑口服给药过程中对药物的吸收影响因素。因此可对药物的溶解度，油水分配系数，辅料相容性，引湿性，稳定性，熔点，药物晶型等进行研究。其中较为重要的为溶解度和油水分配系数，这两种因素决定了药物在生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics classification system,BCS)中的归属，体现了药物的体内吸收特点，进而采用不同分类下的药物制剂设计方法。

2.QMT的处方前研究

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