随着经济的发展，癌症已经成为威胁人类生命健康的最大杀手之一。目前治疗癌症的技术手段主要有手术、化疗、放疗及靶向治疗等，其中靶向治疗已成为人们研究的热点之一。目前人们主要研究的治疗癌症的靶点有EGFR,BTK,FAAH,FGFR等，其中，FGFR在许多恶性肿瘤中存在高度表达情况，通过小分子药物靶向作用于FGFR，使癌细胞失去增殖分化的功能，是当前一项研究热点[[1]]。
FGFR，也就是成纤维生长因子受体，是免疫球蛋白基因超家族成员，目前已知的类型主要有4种，分别为FGFR1、FGFR2、FRFG3及FRFG4。当配体与受体特异性结合后，FGFR发生自身磷酸化从而二聚化，使其转变为活化状态，它进一步与胞内的激酶蛋白相互磷酸化，进而激活了下游传导信号通路。当FGFR突变或者扩增时，下游途径的异常活化导致细胞中的促有丝分裂，间充质和抗细胞凋亡反应。经研究发现，FGFR4的突变与肿瘤的侵袭性和恶性程度相关[[2]]，它的突变能够诱导肿瘤局部生长和增强肿瘤的转移。2002年，Banger等人发现了FGFR4 Gly388Arg这一多态位点，它与更加恶性的生物学行为相关，更容易出现进展的肿瘤分期及肝转移[[3]]。FGFR的过表达可以增加胃癌、肝癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、卵巢癌、结肠癌、皮肤黑素瘤等的发病概率，所以FGFR4在多种恶性肿瘤中会出现高表达现象。
FGF19对FGFR4具有高度特异性，它主要在肠道当中被表达，能够独立与FGFR4结合，促进FGFR4的活化，并且最终激活参与细胞增殖的通路和抗凋亡。与正常肝脏组织相比，FGF19在肝癌中的表达更高，并且具有致癌活性。在肝癌细胞系中加入FGF19重组蛋白可增加细胞的增殖和侵袭并抑制细胞凋亡，同时用siRNA干扰FGF19和FGFR4的表达具有相反的结果[[4]]。所以，利用高亲和力的高特异性抗FGF19抗体阻止FGF19与FGFR4的相互作用可以抑制FGF19信号和体内肿瘤生长。
对于FGFR的抑制剂总体可以分为靶向FGFR膜内激酶域的抑制剂和靶向FGFR膜外免疫球蛋白域的抑制剂。对于靶向FGFR膜内激酶域的抑制剂来说，从抑制剂是否与蛋白形成共价键的角度，可以分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂；从抑制剂是否与ATP竞争性结合“ATP活性口袋”的角度，分为ATP竞争性抑制剂和非ATP竞争性抑制剂。目前已经上市的受体酪氨酸激酶抑制剂药物绝大部分为ATP竞争性抑制剂，FGFR的经典ATP竞争性抑制剂有吲哚-2-酮类、吡啶并嘧啶类、喹啉类、氮杂吲哚类、吲哚类、萘啶类和吡咯并三嗪类。但该类抑制剂靶向选择性较差，毒副作用较大，活性易受体内高ATP浓度的影响从而容易耐药，使其使用受到了限制。而非ATP竞争性抑制剂可以克服上述缺点，成为现在的研究热点[[5]]。
在FGFR酪氨酸激酶家族中，FGFR4与其他成员有着最低的同源性。FGFR的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4特异性小分子抑制剂。由于FGFR1-3激酶域的结构相似，现阶段研发的针对这三个激酶的抑制剂效果相差不大。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4抑制效果不佳。缺乏高选择性的FGFR抑制剂可以引起许多副作用，如高磷酸血症、脱发、结膜炎、角膜炎、骨关节痛等，这些副作用严重限制了其在临床上的应用。因此，设计合成选择性的FGFR4抑制剂，对有效治疗恶性肿瘤有相当大的作用。当直接靶向FGFR4进行肿瘤治疗时，必须考虑并检测FGFR4对重要代谢功能的影响，以避免缺乏基于代谢失调导致严重不良反应。
研究FGFR4的特异性抑制剂就要清楚该抑制剂与FGFR的作用机理。FGFR4在其ATP结合口袋附近含有两个半胱氨酸，其中一个半胱氨酸在四个旁系同源物中是独特的，这成为了特异性靶向FGFR4的潜在靶标。为了探索FGFR4选择性抑制剂，Blueprint Medicines开发了一系列基于苯胺基喹唑啉支架的化合物，最终得到了化合物BLU9931,BLU9931是首个FGFR4特异性抑制剂,可以高效、不可逆的与FGFR4结合[[6]]。它通过激活的FGFR4信号传导途径抑制HCC细胞系的增殖，可用于治疗有异常FGFR4信号的HCC患者。它与索拉非尼相比，在小鼠体内抑制肝癌的效果更好，也不会引起小鼠体重的下降。在BLU9931的基础上，进行进一步的优化，提高理化性质，得到能够成为临床候选药物的BLU554。BLU554是一种有效的、高度选择性的、具有口服活性的FGFR4抑制剂，对于治疗肝癌有明显的效果。基于FGFR抑制剂BGJ398，在其苯胺基的邻位中加入丙烯酰胺，得到了FGFR4选择性的不可逆抑制剂H3B-6527，它目前正在进行晚期肝癌和肝内胆管癌的一期临床试验，被授予治疗肝癌的孤儿药物称号。经研究发现，2-氨基嘧啶类化合物可以作为选择性FGFR4抑制剂，用甲基醚接头取代BLU9931的苯环在改善同类化合物药物的同时，保持了对FGFR4的选择性抑制活性。
除了研究不可逆抑制剂，对FGFR4的可逆抑制剂的研究也在进行中。诺华公司通过高通量筛选技术发现2-甲基喹啉酰胺支架化合物能够可逆地与FGFR4共价结合，从而发挥抑制作用，在这其中，2-甲基喹啉基团在分子模型下可以发现与半胱氨酸形成了可逆的共价键。通过改善溶解度以及提高与靶点的结合效率，得到了药物候选物FGF401。目前FGF401已经进入一二期临床试验过程。FGFR4与FGFR1-3酪氨酸相比，FGFR4中的半胱氨酸的残留量较小，这为设计FGFR4的选择性抑制剂提供了机会。异丙氧基取代的二氨基嘧啶化合物对FGFR4的选择性比FGFR1-3高100倍以上，当用小基团例如甲氧基替代异丙氧基时得到的化合物则失去了对FGFR4的选择性，换言之，用大的基团替代，则会保持抑制FGFR4的效力和对FGFR4选择性。
在本次实验中，计划合成一种FGFR4特异性小分子抑制剂，其与现有的抑制剂相比，旨在具有更低分子质量以减少毒性，更好的亲水作用更好地作用于FGFR4的优点[[7]]。
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[] 姜东宝. 成纤维生长因子受体4在结直肠癌中的临床与实验研究[D].郑州大学,2018. uarr;
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[] Kostrzewa M, Muller U. Genomic structure and complete sequence of the human FGFR4 gene.[J]. Mammalian Genome, 1998, 9(2):131-135. uarr;
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