肿瘤相关糖抗原TF
什么是肿瘤相关糖抗原TF：
肿瘤细胞表面通常过量表达一些异常的糖链, 这些糖链以链长变短、过度唾液酸化为特征, 被称为肿瘤相关糖抗原 (tumor-associated carbohydrate antigens, TACAs) , 它们在肿瘤细胞的转移以及信号转导方面起着重要的作用。TACAs 大多是肿瘤特异性的, 很少在正常组织中被发现。更为重要的是, 肿瘤细胞表面表达TACAs, 通常意味着病人的不良预后, 并且是肿瘤恶化和转移的标志。因此, 基于 TACAs 的疫苗研究将给多种转移性肿瘤的治疗带来希望。
Tn、TF和STn是体内O-连接多聚糖合成不完全的产物，这些抗原在正常细胞中不暴露，而在大多数肿瘤细胞中过量表达，因此它们就成为了肿瘤疫苗发展的有效靶点。TF( Thomsen-Friedenreich , TF)抗原是 1930年发现的MN血型决定簇的前体物质 ,为一隐性血型糖蛋白抗原,在多种组织来源的肿瘤组织中均有表达。 临床病理研究已证实 ,TF及其相关性抗原与肿瘤的生物学行为及其预后密切相关 ,并可用作区分不同类型的肿瘤。
TF相关性抗原包括 TF、Tn 和涎基 (s)-Tn，在结构上归属于Ⅲ 型和Ⅳ 型组织血型抗原，大多数存在于粘蛋白(mucins,Muc)中。准确地说，TF只是一种半抗原，有 TF-alpha;和 T F-beta; 两种类型。TF的基本结构为D-半乳糖-beta;-1( Gal-beta;-1)和3-N-乙酰-D-氨基半乳糖，是粘蛋白O-寡糖链的Ⅰ型核心结构；TF的前体物质是Tn (Gal-alpha;-1, 4-GalN Ac)；s-Tn的基本结构为涎基-alpha;2-6-氨基半乳糖 (sialy l-alpha 2-6-GalN Ac)。Tn、TF-alpha;和s-Tn在生物合成通上被序贯联系在一起。TF抗原与消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤之间有着密切关系，研究TF有利于肿瘤发生发展机制的明确以及肿瘤的治愈。
肿瘤相关糖抗原TF的合成过程：
首先由Fmoc-Ser-OH出发，将其羧基进行保护，得白色粉末备用。然后进行半乳糖的乙酰化，之后对1位以溴取代，产物备用。由盐酸半乳糖胺出发，用邻三氟甲基苯甲醛对其氨基进行保护，再用乙酸酐对羟基乙酰化。氨甲醇溶液水解1位酯基，在用2,2,2-三氟-N-苯基-乙亚胺酰氯制备糖基给体。与上述a得到的氨基酸进行糖苷化，再用乙酰氯脱去糖上的氨基保护基并对其进行乙酰化。然后保护糖上4，6位的羟基，得到如上结构，脱去3位的乙酰基。之后与b所得的糖进行成苷反应。最后脱去全部保护基即得TF。
肿瘤糖疫苗的现状：
糖免疫学作为一个新兴学科仍旧处在初级阶段，很多基础性问题需要解决，例如，人们至今还不清楚糖抗原是如何被免疫系统处理和提呈的。解决这些问题对于合理没计不同的糖类相关疫苗非常重要。原则上，糖抗原会与B淋巴细胞上的受体识别，引起免疫球蛋白的交联，使B细胞活化，产生IgM抗体。为了产生对于肿瘤治疗至关重要的IgG型抗体，B细胞需要结合的辅助T细胞。辅助T细胞的激活需要抗原提旱细胞(APC)的参与，高度特异性的APC能够捕获和内化抗原，把它们从多肽上切断以及把产生的多肽表位提呈到细胞表面，作为组织相容性复合(MHC)Ⅱ类分子复合物。MHCⅡ分子复合物与T细胞受体结合就使得B细胞激活了辅助T细胞，激活的辅助T细胞就会表达CD40，与B细胞表面的CD40结合，从而刺激B细胞增殖分化，产生记忆B细胞和浆细胞。当抗原再次暴露时，记忆B细胞会迅速产生免疫反应，分化产生具有高度结合力的IgG抗体。
肿瘤细胞表面异常表达的糖抗原为肿瘤糖疫苗的研究提供了合适的靶标，然而由于这些糖抗原的免疫原性较差，这又给糖疫苗的发展带来了很大的困难。传统的肿瘤疫苗设计方法是把肿瘤相关糖抗原与载体蛋白结合，载体蛋白会加强糖抗原的提呈，同时激活辅助T细胞，这也是糖肽疫苗中含有T细胞表位的原因。除了B细胞和T细胞活化外，免疫系统需要一个危险信号来刺激产生适应性免疫应答，因此，在疫苗设计中通常会加佐剂。越来越多的实例表明，佐剂能够通过与TLRs的相互作用激活细胞因子的产生，同时这些细胞因子能够促进一些共刺激蛋白的表达，从而增强辅助T细胞、B细胞和APC之间的相互作用。基于这些基本原理，设计糖肽肿瘤疫苗还需要包含佐剂或免疫刺激组分。
半合成的肿瘤糖疫苗将糖抗原与蛋白共价连接，已经有很多疫苗进入了临床试验；随后发展的全合成的肿瘤糖疫苗将糖抗原、T细胞表位和内源性佐剂共价连接，使疫苗的结构和组成更加确定；基于细胞代谢糖工程的肿瘤糖疫苗将非天然的糖疫苗与细胞表面代谢糖工程相结合，得到了强烈的免疫应答；某些基于天然糖抗原结构修饰的疫苗产生的抗体也可以与天然糖抗原发生交叉反应，这为肿瘤糖疫苗的发展提供了新的方向。
对肿瘤糖疫苗研究的展望：
随着寡糖合成技术的不断进步,研究者已能够制备和评价拥有复杂结构的均一肿瘤糖疫苗。半合成的肿瘤糖疫苗目前研究得最为广泛。很多品种已经进入了临床前或者临床试验阶段。全合成的肿瘤糖疫苗虽然有更明确的结构和组成，但一般来说仍无法改变其糖抗原是自身抗原的本性，无法打破免疫耐受。基于细胞代谢糖工程的非天然糖抗原瘤疫苗看起来取得不错的效果，但还需要进一 步验证其是否会对细胞的正常生理功能产生影响，另外，复杂的免疫方式也给它的应用带了一定的限制。基于交叉反应性的肿瘤糖疫苗目前展现了很好的前景，它克服了前几种疫苗所面临的问题，既可以打破免疫耐受，又不会影响正常细胞的生理功能，然而仍需要更多的临床前和临床试验来证明它应用于肿瘤治疗的有效性。虽然目前肿瘤糖疫苗还难以真正用于临床治愈肿瘤患者，但随着研究者们不断的努力，治疗性抗肿瘤糖疫苗的发展空间是非常广阔的。
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