开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
肿瘤细胞表面通常过量表达一些异常的糖链,这些糖链以链长变短、过度唾液酸化为特征,被称为肿瘤相关糖抗原(tumor-associated carbohydrate antigens, TACAs),它们在肿瘤细胞的转移以及信号转导方面起着重要的作用。TACAs大多是肿瘤特异性的,很少在正常组织中被发现。以STn(一种唾液酸化的二糖抗原)为例,它在乳腺癌、结直肠、卵巢癌、胰腺癌和胃癌等一系列肿瘤细胞表面大量表达,而在正常组织中,仅在睾丸间质细胞、结肠杯状细胞、胃壁细胞和胎儿的结肠中有微弱的表达。更为重要的是,肿瘤细胞表面表达 TACAs,通常意味着病人的不良预后,并且是肿瘤恶化和转移的标志。因此,基于TACAs的疫苗研究将给多种转移性肿瘤的治疗带来希望。
虽然肿瘤糖疫苗有治愈肿瘤的很大潜能,但仍有很多问题阻碍着它的进展。首先要保证肿瘤相关糖抗原能够大量和均一的获得。早期肿瘤糖疫苗所使用的糖抗原是从肿瘤细胞中分离得到的,由于细胞表面糖链的不均一性,分离工作往往需要耗费大量的时间和精力,不容易得到均一的糖抗原。近年来随着寡糖合成效率的不断提高,这一问题基本得到了解决。寡糖的固相合成、基于糖基供体活性的一釜合成以及不依赖糖基供体活性的预活化策略等一系列寡糖合成新方法和新策略的发展给糖化学家提供了有效的工具,可以用于大量、高纯度以及结构均一的糖抗原的制备。
2-脱氧糖,尤其是2,6-二脱氧糖在很多天然产物和临床试剂中广泛存在,并且发挥着非常重要的作用。许多具有复杂2,6-二脱氧糖结构的化合物,比如蔥环类抗生素,金霉酸,强心苷,大环内酯类抗生素,季酮酸等,分别对不同的疾病有很好的疗效,引起了科学和药学界广泛的关注。
蔥环类抗生素作为抗癌药物在遗传物质方面具有很好的作用,可用于治疗血癌和淋巴癌等全身性肿瘤。Di Marco和Du Bost等发现的正定霉素是此类化合物中最早的抗白血病药物;Arcamone等发现的阿霉素(巧在化疗方面做出了卓越的贡献。C-4差向异构体,也可叫做差向柔红糖胺,同样具有非常好的生理学活性。
金霉酸,其名起源于其特有的金色色泽,是一类具有四氢蒽类寡糖结构的抗生素,其中最广为人知的是色霉素A3、橄榄霉素A和光神霉素,它们都显示出高效的抑制细胞生长的作用。
强心苷临床应用上可用于治疗心功能不全,也可切用于缓解也脏衰竭。经典的强心苷药物有地高辛和洋地黄毒昔佩等。
大环内酯类抗生素是一种链接有一个或者多个具有脱氧糖结构的内酯环,可用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染。红霉素是最初使用的大环内酯类抗生素,可用于耐青霉素金黄葡萄球菌及其他敏感菌所致的各种感染,而且还可作为对青霉素过敏的动物的替代药物。
所有的这些化合物结构中,D-、L-系列的2,6-二脱氧糖是其常见和重要的结构单元。一般认为糖苷配基和糖基是这些化合物中其药物代谢动力学中起主要作用的部分,因此,糖的结构就影响了这些药物的分散性、再吸收及疗效。如何有效地单一的构型得到2,6-二脱氧糖至今仍然是一个比较困难而又热口的话题。由于在临床应用时,往往是仅一种异构体才具有活性,因而为了确定某些化合物中(包括天然产物)是何种化合物具有生物活性,直至结构的鉴定到最后人工的全合成就须要耗费相当的人力和物力。现在的糖苷化反应往往须在端基旁边插入一个邻基参与基团,在邻位参与或是空间效应的影响下得到立体选择性的产物。在缺少邻基参与基团的情况下,2-脱氧糖的立体选择性合成就变得非常困难,往往得到的是端基异构体的混合物。此外,一些糖苷(如氟苷、碘苷、三氯乙酸苷等)的稳定性也大大下降。这就需要新的合成方法来克服这些问题。
具有2-脱氧结构的糖昔键相对于C-2位具有羟基或羟基被保护的同类化合物而言,更加容易水解,故而其合成也就相对更加困难。综合近些年的文献,我们发现影响此类糖苷键构建的因素主要有端基异构效应(促进端基成为直立键构型),药代动力学效应和邻基参与效应。
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