论文题目：《PTP1B晶体数据库的开发与利用》
课题研究的意义：
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)作为治疗众多疾病（如糖尿病、肥胖症、肿瘤等）的药物靶点，越来越多的受到研究人员们的重视。但人们大量研究的只是PTP1B中的一种晶体结构，关于120种PTP1B的晶体结构的综合研究却只见树木不见森林，有关PTP1B的数据国内外报导更是寥寥无几。本课题基于网络数据库和计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）的工具对PTP1B的120种晶体及其抑制剂的数据进行分析归纳，运用DOCK技术开发了一个数据库。本课题的研究结果将为新型PTP1B抑制剂的设计提供理论依据，基于靶标结构和基于碎片药物设计可因此更加具体可行。
以糖尿病为例， 其发病的主要原因是由于胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两个主要因素。蛋白酪氨酸磷酸化是一种重要的调节信号转导的翻译后修饰方式。在体内酪氨酸的磷酸化是可逆的动态过程，其磷酸化和去磷酸化分别由蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinases，PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（(protein tyrosine phosphatases，PTPs）来调节。大量的研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号的传导进行负调节，在II型糖尿病和肥胖的发生和发展中起了很重要的作用，PTP1B的表达水平在糖尿病或发生胰岛素抵抗时明显增高。因此开展对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的研究,不仅对于研究生物体中的信号传导具有重要的理论价值,也有利于开发新型抗糖尿病及减肥药物，甚至可以开发研究新一代抗肿瘤药物，为人类的健康做出贡献。
1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B，人们开始对PTP1B进行大量研究，1990年，Cicirelli等首次提出PTP1B与胰岛素信号转导有关，向爪蟾卵母细胞中注射微量的PTP1B后，阻碍了胰岛素对S6肽的磷酸化，并延迟了胰岛素促进卵母细胞的成熟作用。之后，Elchebly等利用基因敲除技术，对PTP1B敲除的小鼠进行胰岛素耐受性和敏感性的研究，明确了PTP1B与II型糖尿病和肥胖症之间的关系。最新研究发现，PTP1B与肿瘤的发生也有着密切的关系。
本课题借助的技术：
计算机辅助药物设计是利用计算化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构域活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。近几年，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，进行计算机辅助药物设计，已经成为国际上非常活跃的科学研究领域。分子对接（molecular docking）则是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。本课题主要是借助着这两大方法分析120种PTP1B的晶体数据，以方便人们之后对有关PTP1B抑制剂的新药设计的有关数据的快速查询。
近几年，人们在对蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究中，利用碎片生长法成功地开发出来了一种新药PLX4032（Figure 1），其抑制作用只选择性的作用于蛋白酪氨酸激酶，基本不会产生其他副作用，这也是在对蛋白酪氨酸家族研究的多年以来，最值得可贺的一件事。有了这个成功的例子，基于碎片的药物
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