开题报告
一.研究背景
1. 生物学背景
肿瘤是当今世界严重危害人类健康的疾病之一。在肿瘤治疗中，手术治疗、放疗和化疗是最传统的3种治疗方案，其中化疗占据着不可替代的重要位置。然而，有些肿瘤在经历了最初有效化疗后，仍难免复发，这其中的一个重要原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性。
肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞或者微生物对多种结构和机理不相关的药物产生的获得性耐药。MDR是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，涉及临床常用的多种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一。
2. MDR基因及P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）
1976年，Juliano和Ling首先在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢中发现P-糖蛋白（P-gp）。因其相对分子质量为170ku，故又名为P-170。编码P-gp的基因被称为多药耐药基因（mdr）。mdr基因是一个基因家族，小鼠和仓鼠个有3个mdr基因，即mdr-1，mdr-2和mdr-3；人类的mdr基因主要为mdr-1和mdr-3。目前普遍认为多药耐药表型仅与mdr-1有关，与mdr-3无关。遗传学研究表明，人类mdr-1基因位于染色体7q21~23位点。
P-gp属于ATP结合转运蛋白超家族成员之一。2009年，Science上报道了小鼠P-gp分子的X射线衍射晶体结构，结构显示P-gp为跨膜的同源二聚体，共包含1280个氨基酸，每个单体由610个氨基酸串联重复结构组成，两者之间由60个氨基酸的连接链相连接，每个单体包含6个alpha;螺旋的跨膜结构域和一个核苷酸结构域，若干跨膜结构域共同构成一个6000 3的疏水空腔（图1）。
P-gp 在人体内的分布广泛，在肝脏、肾脏、肠道、胰腺和血脑屏障等均有高水平表达。正常生理条件下，P-gp及其他ABC转运蛋白通过扩散或外排将外源性或内源性的毒性物质排出细胞外，从而对人体细胞起到免疫保护的作用。然而，当肿瘤细胞的P-gp过度表达时，P-gp 借助ATP 水解释放的能量将进入细胞的抗肿瘤药物排出细胞外，导致细胞内的抗肿瘤药物浓度低于有效浓度，引起肿瘤多药耐药的产生（图2）。已有多种临床上常用的抗肿瘤药物被证明是P-gp 的底物，由于耐药肿瘤细胞中P-gp 的过度表达，这些抗肿瘤药物的疗效大大降低
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