研究背景：
如今，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，然而传统的化疗药物由于其无差别杀死肿瘤细胞与正常细胞的特性，大都具有难以忽视的毒副作用，给患者带来痛苦的同时也给临床应用带来了局限性。于是，开发更加高效安全的肿瘤治疗药物便成为了当务之急。而CDK4/6选择性抑制剂类药物由于其优秀的肿瘤细胞靶向性以及低毒副作用成为肿瘤药物研发领域的热门课题。
研究方法和技术路线：
本课题旨在采用计算机辅助药物设计的相关软件与方法进行CDK4/6选择性抑制剂的发现和设计。本次实验是采用Discovery Studio软件中Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块进行构建基于受体的药效团模型，来进行3D Database的筛选，来发现新的先导化合物。
文献综述：
肿瘤是一种细胞周期性疾病，过度活化、持续的细胞增殖是肿瘤的一个基本特征，因此诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长，CDK4/6是细胞周期调控机制的核心部分，CDK4/6与cyclinD结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤细胞中存在cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路异常，这一通路异常会加速G1期进程，从而加快细胞的恶性增殖。所以长期以来CDK4/6成为抗肿瘤药物研发的一大关键靶点。由于CDKs激酶家族结构具有高度保守性，第一代CDKs抑制剂缺乏特异性，毒性较大，活性较低，未能成功用于临床治疗。新一代的CDK4/6抑制剂作为肿瘤靶向药物有几大优势，（1）不表现出泛CDK抑制剂的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应，（2）肿瘤细胞中相对正常细胞存在的cyclinD水平升高能够增加细胞对药物的敏感性，从而增加药物靶向性。（3）CDK4/6主要控制G1期的进行，而CDK1/CDK2主要控制G1后期，S期和M期。由于正常细胞在G0-G1期之间休眠，要缓解肿瘤细胞对正常细胞的威胁，在G1期抑制肿瘤细胞的生长比在细胞周期的其它阶段的程度大，所以一定程度上增加了药物的靶向性。（4）在很多癌症中，CDK4都过量表达，而其他的CDKs很少表达异常。此外，许多人类肿瘤中是由于肿瘤坏死因子p16INK4a突变失活而引发的，而P16正是调控CDK4/CDK6的抑制剂。而且，CDK4/6抑制剂还能激发机体免疫系统，进而应用于肿瘤的免疫治疗。体外实验中，CDK4/6抑制剂能明显抑制肿瘤细胞周期及肿瘤细胞的生长。CDK4/6抑制剂的临床试验多是基于癌症基因分型，使其治疗目标更为明确。
目前国际上几大知名医药企业如辉瑞，礼来，诺华等都在致力于CDK4/6抑制剂类药物的研发，并发现了许多具有此类药理活性的小分子化合物，其中最具有代表性的化合物是辉瑞公司的PD-0332991。该药物是一种实验性、口服、靶向性CDK4/6抑制剂，除了可以有效安全地抵御特定类型的乳腺癌外，其早期临床试验结果还揭示了其对淋巴瘤、肉瘤、畸胎瘤等肿瘤的效力。主要副作用是中性粒细胞减少。该药物已顺利通过临床试验，于2015年2月3日获FDA加快审评途径批准上市，通用名为Palbociclib（中文通用名帕博西尼），商品名为Ibrance，剂型为胶囊剂，该药物临床常与来曲唑（Letrozole）联用，用于ER /HER2-的晚期乳腺癌绝经后女性患者的治疗。
帕博西尼作为全球首个获准上市的CDK4/6抑制剂，其成功上市对CDK4/6抑制剂的研发具有里程碑意义，给这个领域的发展带来了曙光。此后，也相继有该类药物上市。2017年3月13日，诺华研发的靶向抗癌药Kisqali（通用名Ribociclib，中文通用名瑞博西尼）获FDA批准上市，是FDA批准的第二款口服CDK4/6抑制剂，对CDK4和CDK6的抑制活性的IC50 值分别为 10 nM 和 39 nM。Kisqali和芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性以及HER2阴性的绝经后晚期转移性乳腺癌女性患者。
最近获批上市的一款CDK4/6抑制剂是礼来公司的Verzenio（通用名Abemaciclib，暂无统一的中文通用名），该药物于2017年9月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，也是唯一一款获批作为单独疗法使用的CDK4/6抑制剂。FDA于2015年授予了Verzenio 突破性疗法资格，然后在2017年5月5日收到礼来的新药申请(New Drug Application)，紧接着在2017年7月10日，授予Verzenio优先评审资格。获批的Verzenio疗法有两种。一种是与氟维司群(fulvestrant)联用治疗接受内分泌治疗后出现恶化的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者;另外一种是作为单一疗法治疗接受内分泌治疗后恶化以及化疗前的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌成年患者。与其他同类型的药物相比，Verzenio可以作为单一疗法是它的特色之一。
以上三种小分子药物在化学结构和活性上具有一定的类似性，临床试验的研究方法也很类似。FDA 也都采用了加速审批的策略鼓励创新药物研发。然而迄今为止，能够顺利上市的此类药品数量还很有限，特别是我国国内尚未有此类药物上市。这也就意味着关于这类药物的研究还有很长一段路要走，但同时也意味着这一领域的发展具有十分广阔的前景，具有深入探索研究的价值。相信随着此类药物更多地被开发出来，人类距离攻克癌症这一梦想的实现也将越来越近。
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