- 课题背景
罕见病又称孤儿病，指一些发病率极低的疾病，根据WHO的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65permil;～1permil;的疾病。罕见病确切病因不明，多为先天性疾病，常见的罕见病包括白化病，肢端肥大症，库欣病，特发性肺动脉高压病等。而我们课题所研究的帕瑞肽就是一种孤儿药。
帕瑞肽是一种环状六肽生长抑素类似物，结构如图一所示，能够与生长抑素受体结合，有效抑制GH(生长激素)、IGF-1（促生长因子）和ACTH（促肾上腺皮质激素）等激素的分泌。是用于治疗神经内分泌肿瘤的重要药物，可以用于库欣病（由过多激素称为皮质醇引起的病症）、肢端肥大症（过度生长，特别是由过多生长激素引起的手，脚和面部骨骼）、难治性类癌等疾病的治疗。而与天然的生长抑素和第一代生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽相比,生长抑素类似物制剂帕瑞肽作为一种可抑制生长激素和胰岛素样生长因子分泌作用的多肽类激素,与受体的亲和力更高、作用更强、持续时间更长，所以帕瑞肽有时也作为第一代生长抑素耐药的补充治疗。帕瑞肽药物于2012年被批准上市，门冬氨酸帕瑞肽注射液获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，用于无法手术或手术治疗失败的成年库欣病患者的治疗，是第一个用于治疗库欣病的孤儿药；而帕瑞肽目前最新的进展是在2014年，注射用长效双羟萘酸帕瑞肽微球被FDA和欧洲药品管理局批准用于不适合手术或者尚未治愈以及第一代生长抑素类似物控制不佳的肢端肥大症成年患者。
帕瑞肽是环状六肽，分子量为1047.2270，属于小肽分子，结构中有6个氨基酸残基，其氨基酸残基的连接顺序为Phe- Tyr(Bzl)- Lys - D-Trp -Phg -（NH2-C2H4-NH-CO-O）-Pro。合成多肽的化学方法包括固相多肽合成和液相多肽合成。液相多肽合成的优点是每步中间产物都可以纯化，可以避免氨基酸缺失，缺点则是后处理繁琐，较为费时、费力；固相多肽合成的优点是简化了每步反应的后处理操作，产率较高，缺点则是每步中间产物不可以纯化，必须采用较大的氨基酸过量投料且需要消耗大量溶剂，成本较高。帕瑞肽是通过内源性生长抑素sst-14修饰改造得到的，其作用机制也与内源性生长抑素相似，由于其由四个天然氨基酸和两个带修饰的氨基酸构成，其中还有一个D构型的氨基酸存在，使得其能够抵抗循环系统中蛋白酶的降解，其相对于内源性生长抑素有着较好的代谢稳定性。但其缺点是半衰期短，需多次用药，患者用药依从性差。
图一、帕瑞肽的结构式
- 要解决的问题
罕见病发病率低、患者少，因此开展临床研究工作十分不易，且出于对经济利益的考量，相关药企对其关注较少，所以罕见病患者用药，其种类较少且价格高昂。帕瑞肽作为孤儿药，价格也比较昂贵，因此我们所要解决的问题就是开发高效率的合成路线，做到提高收率并提升纯度，能够降低成本并增加患者的可及性。
此外，虽然帕瑞肽的环状六肽结构和分子内的非天然氨基酸的存在使其代谢有着较好的稳定性，但是容易被排出体外，根据其代谢特点，我们对其进行改造修饰，将其侧链进行修饰，设计合成帕瑞肽衍生物，延长体内循环时间，增加药物的半衰期，从而增加患者的依从性。
- 可行性分析
我们对于该课题将采用固相合成与液相合成相结合的方法进行，其可行性主要体现在：首先实验室在前期对帕瑞肽的固相合成方法进行了探索，存在一定的理论和实践基础，同时还有着相应的固相合成路线，我们可以进一步对固相合成路线进一步优化。其次，我们也可知道帕瑞肽原研专利的线性六肽是利用固相合成，固相合成法具有操作简单、产率高、纯度高的优点。并且我们在每一步合成过程中均进行了相应的质量监测，实验室有着相应仪器并建立了合适的检测方法，检测手段可行。最后，我认为我们能通过工艺优化提高目标化合物的收率和纯度，从而在能合成纯度较高的帕瑞肽的基础上，可以设计合成相应的长效衍生物。综上，我认为我们的课题在理论和实践方面具有合理性和可行性。
- 研究方法和内容
对于帕瑞肽这一环状六肽的合成，我们采用固相液相相结合的方法：先采用固相合成的方法，即先在树脂上合成线性六肽，在合成线性六肽的过程中，我们需要反复进行保护和脱保护，并且在每一步过程中通过高效液相色谱法和液相色谱质谱联用的手段进行了质量监测用以确保每步反应基本进行完全以及中间产物的纯度，然后在液相条件下对线性六肽进行环合以及脱保护，最终得到我们需要的目标化合物。（固相合成路线如图二）
图二、帕瑞肽固相合成路线
对于帕瑞肽这一蛋白多肽药物，其特殊的结构使得其有着体内代谢稳定的特性，这是区别于大多数多肽药物体内不稳定的特点。同时结构具有两个游离的氨基可供修饰，基于帕瑞肽的代谢及结构特点，我们在其氨基上偶联侧链，尝试借助侧链的特点，延长药物在体内的循环时间，增加药物的半衰期，做到能够长效化的帕瑞肽衍生物。
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