非诺贝特脂质软胶囊的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

高脂血症可形成动脉粥样硬化进而引起心脑血管疾病，每年约有1700万人死于这种疾病，占全球总死亡人数30%左右，非诺贝特是降血脂的首选药物之一，同时对 2 型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景好。由于非诺贝特属于BCSⅡ类的药物，具有该类药物亲脂性强水溶性差的典型特点，其溶解为吸收限速过程，普通的口服制剂普遍存在生物利用度低的问题，国产上市制剂规格为0.1g、0.2g和0.16g，临床建议餐后服用以提高生物利用度，但顺应性差且个体差异大。目前正积极研制可增加其溶解度或改变其溶出和吸收特性的新型制剂。

表1 部分新型制剂

研究表明，脂质消化时，外源性的脂质消化产物可以与肠道分泌的胆盐、磷脂等内源性表面活性剂形成混合胶束对水难溶性药物起体内增溶作用，提高其生物利用度。非诺贝特脂溶性好，考虑将其制成脂质制剂中的自乳化制剂，经过消化能改善溶出，提高生物利用度，避免了复杂的工艺设备和条件，由于考虑到ⅢB型脂质制剂处方中含有较多量的亲水型乳化剂，增溶能力好，因此选择制备ⅢB型的非诺贝特自乳化脂质制剂。

研究内容：

由于常规的体外评价方法难以反映脂质制剂在体内的性质，因此本课题拟在文献查阅的基础上，借助模拟体内肠道环境的体外脂解模型，结合含量方法学和溶出方法学等理论以及现代各种波谱分析技术验证其增溶效果和完成药动学研究。

研究方法：

1. 文献调研、设计方案；
2. 筛选辅料

选择大豆油、MCT、油酸乙酯和椰子油作为油相；Labrasol和吐温80作为乳化剂；甘油和PEG400作为助乳化剂进行处方筛选。（椰子油常温固态，由于进样时间较长可能会析出堵塞色谱柱，因此未考察溶解度，考虑先考察其空白处方的性质）。

1. 含量测定

采用正相硅胶柱色谱，反相ODS-C18柱色谱、凝胶Sephadex LH-20柱色谱、分析型高效液相、制备型高效液相等。选择合适的测定方法、流动相及色谱条件。

1. 脂解模型

酯解过程：向脂解液中加入胰脂酶和Ca2 ，脂解试验开始，滴加NaOH中和游离脂肪酸，使脂解液pH值保持在设定值，同时由于Ca2 对脂肪酸的转移，促进脂解过程继续进行，分别测定脂解后油相、水性分散相和沉淀相中的药物含量，考察其增溶作用。

1. 药代动力学

非诺贝特在体内通过酯水解转化为非诺贝特酸，该酸是循环中可测量的活性成分。单剂量给药200 mg脂质胶囊 (LIPOFEN)后，非诺贝特的血浆浓度约为40 mu;g/mL，而代谢物非诺贝特酸的血浆浓度约为204 mu;g/mL，因此需要建立非诺贝特及其代谢产物的药动方法。

文献综述：

非诺贝特（fenofibrate）是第三代氯贝丁酯类降血脂药物，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，适用于原发性高胆固醇血症、内源性高甘油三酯血症及混合型高脂血症^[1]。非诺贝特在水中溶解度极低，口服吸收差，生物利用度低，从而影响了其临床疗效。近几年，自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system)被用于增大难溶性药物的口服生物利用度受到广泛关注^[2]。研究表明，脂质消化时，外源性的脂质消化产物可以与肠道分泌的胆盐、磷脂等内源性表面活性剂形成混合胶束^[3,4]，对水难溶性药物起体内增溶作用，可以延长药物在胃肠道的滞留时间、增大吸收的有效面积、提高淋巴系统的转运能力、增加药物的渗透、抑制代谢及外排，已成为提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法。

1. 脂质制剂的分类

脂质制剂分类系统( lipid formulation classification system ，LFCS) 于 2000 年由 Pouton 等提出，并于 2006 年被更新和完善^［3，5］，脂质制剂中的辅料主要包括亲油性表面活性剂，亲水性表面活性剂和助乳剂等，根据处方中所含辅料的种类与含量，脂质制剂大致分为4类：Ⅰ型是纯油处方，需要被消化;Ⅱ型含水不溶性表面活性剂，可形成自乳化给药系统( self-emulsion drug delivery system，SEDDS) ; Ⅲ型含水溶性表面活性剂或助乳剂，可形成自乳化或自微乳化给药系统( SEDDS或 self-microemulsion drug delivery system，SMEDDS) ，可根据处方中油相及表面活性剂的比例分为ⅢA 型和ⅢB 型; IV 型不含油，仅含强亲水性的表面活性剂或助乳剂，可形成胶束溶液^[6]。

ⅢB型脂质制剂处方中含有较多量的亲水型乳化剂，增溶能力好，因此选择制备ⅢB型的非诺贝特自乳化脂质制剂。

表2 脂质制剂的特性及优缺点^[3,5]

1. 脂解模型简介

常规的体外评价方法难以反映脂质制剂在体内的性质，因此将通过模拟体内肠道环境的体外脂解模型考察脂质制剂消化后是否达到增溶的效果。

脂解模型主要包括: 脂解液( 含有消化缓冲液、胰脂酶、胆盐/磷脂及 Ca2 ，温度控制在 37 ℃ ) ; 自动滴定仪( 使用 NaOH 中和脂解产物游离脂肪酸) ;pH 计( 测定脂解程中脂解液的 pH 值变化) ; 计算机( 计算中和脂肪酸所消耗 NaOH 溶液的体积) 。

向脂解液中加入胰脂酶/辅脂酶，同时加入 Ca2 ，脂解试验开始。脂解起始阶段产生游离脂肪酸，导致脂解液 pH 值下降。通过测定 pH 值，滴加 NaOH 中和游离脂肪酸，使脂解液 pH 值保持在设定值，同时由于 Ca2 对脂肪酸的转移，促进脂解过程继续进行。计算中和游离脂肪酸所需的 NaOH 溶液的体积，以此表征脂解的程度^[6]。

1. 小结

自乳化药物传递系统对脂溶性、生物利用度低的药物有很好的前景，将自乳化药物理论应用于非诺贝特，指导其进一步的优化，对于该药物研究和开发具有重大意义，将为广大高脂血症及相关疾病的患者带去福音。

参考文献

1. ADKINS J C, FAULDS D. Micronized fenofibrate. A review of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidemia [J]. Drugs, 1997, 54(4): 615-630.
2. 李国栋, 范伟, 居红卫, 等. 自乳化释药系统的研究进展[J]. 国外医药：合成药生化药制剂分册, 2001, 22(5): 304.
3. Pouton CW．Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system［J］．Eur J Pharm Sci，2006，29( 3-4) : 278-287．
4. Porter CJ，Pouton CW，Cuine JF，et al．Enhancing intestinal drug solubilisation using lipid-based delivery systems［J］．Adv Drug Deliv Rev，2008，60( 6) : 673-691．
5. Pouton CW．Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying，self-emulsifying and self-microemulsifying drug delivery systems［J］． Eur J Pharm Sci，2000，11 ( Suppl 2 ) : S93-98．
6. 吴慧仪,龙晓英. 体外脂解模型在脂质制剂评价中的研究进展[J]. 药学实践杂志,2017,35(6):481-489.

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

高脂血症可形成动脉粥样硬化进而引起心脑血管疾病，每年约有1700万人死于这种疾病，占全球总死亡人数30%左右，非诺贝特是降血脂的首选药物之一，同时对 2 型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景好。由于非诺贝特属于BCSⅡ类的药物，具有该类药物亲脂性强水溶性差的典型特点，其溶解为吸收限速过程，普通的口服制剂普遍存在生物利用度低的问题，国产上市制剂规格为0.1g、0.2g和0.16g，临床建议餐后服用以提高生物利用度，但顺应性差且个体差异大。目前正积极研制可增加其溶解度或改变其溶出和吸收特性的新型制剂。

表1 部分新型制剂

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