开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 拟研究的问题：研究IDO1抑制剂在小鼠AOM-DSS结肠炎癌转化过程中的干预作用
- 研究手段：建立AOM/DSS模型，提前一周预防给药，通过HE染色、流式、ELISA、免疫荧光、qPCR等技术检测结肠组织中IDO1抑制剂对炎症因子及免疫细胞的影响，统计实验结果，分析干预机制。
- 文献综述：
IDO1抑制剂对AOM-DSS小鼠结肠炎癌转化的干预作用
摘要：
在肿瘤环境中，包括肿瘤细胞，免疫细胞的IDO表达都会上调，会导致微环境中色氨酸的分解代谢，从而产生色氨酸缺乏和犬尿酸增加的局部微环境。这种微环境可以诱导Tregs的产生。Tregs能以自分泌的形式分泌TGF-beta;，IL-10等抑制性细胞因子，抑制抗原特异性的CD4 、CD25-Ｔ细胞、细胞毒性CD8 T细胞和自然杀伤T(NKT)细胞的功能。基于IDO在肿瘤免疫治疗中发挥的重要作用，人们已经将IDO作为抗肿瘤治疗的新靶点。目前就IDO1的小分子抑制剂大多都处于临床前研究阶段，在化学预防领域的研究报道较少，故集中研究IDO1抑制剂在小鼠AOM-DSS结肠炎癌转化过程中的干预作用。
关键词：
IDO1抑制剂；AOM-DSS小鼠；炎癌转化；化学干预
正文
吲哚胺2,3双加氧酶1(IDO1)是一个含亚铁血红素的酶,是色氨酸代谢的关键酶,在多种肿瘤细胞中过度表达,消耗肿瘤微环境中的色氨酸,造成T细胞抑制,从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监控和清除, 是肿瘤免疫治疗的一个重要靶点。[1] IDO1是色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶,是代谢途径的第一步,其通过催化色氨酸的氧化裂解反应,调控体内色氨酸 及代谢产物的水平[2]。
IDO1 介导的肿瘤免疫逃逸是综合调节多种免疫细胞的结果,其中最重要的是T细胞。[3, 4]。包含两方面的作用,一是抑制效应T细胞、NK细胞等免疫杀伤性细胞活性或诱导其凋亡[5,6]； 二是促进致耐受性DC细胞的分化,促进Treg细胞、髓系衍生抑制细胞 (MDSC) 等免疫负向调节细胞的增殖和提高其活性[7],二者协同作用产生免疫抑制,帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤。其发挥免疫抑制作用的分子机制主要是通过调节色氨酸的代谢,导致局部色氨酸 含量降低和犬尿氨酸及其他代谢产物含量升高。
IDO1 蛋白与其抑制剂复合物晶体结构的解析为基于结构的药物分子设计提供了结构基础。IDO1的结合腔主要包括A、B两个疏水性结合腔和A腔底部与血红素中铁离子络合的位点。IDO1蛋白结合口袋存在诱导契合现象,尤其是B腔随着抑制剂形状和体积的改变,B腔的形状和体积会有较大的改变。氨基酸突变实验表明,His346、Asp274、Phe226、 Phe227、Arg231 是IDO1蛋白的关键氨基酸,与蛋白的稳定性、催化活性和底物识别有关[8, 9]。研究发现，当将Asp274突变成Ala时,会影响 IDO1的催化活性[9],这是由Asp274与Arg343形成盐桥, 而Arg343 位于血红素卟啉环附近与6位丙酸基形成氢键从而稳定血红素。Phe226、Phe227、Arg231通常与配体形成pi;-pi;或者阳离子-pi;相互作用,从而对IDO1的催化活性和底物识别产生影响。Ser167Ala的突变实验表明,Ser167既不位于底物识别区,也不会影响酶的催化活性[8],然而许多晶体结构都证实,Ser16会与配体形成氢键作用,是IDO1结合口袋的关键氨基酸[10,11]。BMS-986205与不含有亚铁血红素的IDO1结合,这种结合方式为设计新结构的小分子抑制剂提供了另一种选择。
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