开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 乐伐替尼简介、药理机制。
乐伐替尼(lenvatinib，1)，化学名为4-[3- 氯-4-[ [( 环丙胺基) 羰基] 氨基] 苯氧基]-7- 甲氧基-6- 喹啉甲酰胺，商品名为Lenvima，是由日本卫材公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和beta; 型血小板衍生生长因子受体(PDGFR)[1—2]，于2015 年2 月首次在美国FDA上市，乐伐替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制促血管生成和致癌信号通路相关的RTK，用于治疗局部复发或转移性、进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)[3]。淋巴瘤，乳腺癌，膀胱癌。动力学分析揭示了乐伐替尼和VEGFR2受体有快速的结合速率和相关的慢的解离速率。共结晶结构分析阐释了lenvatinib通过环丙烷环将其ATP拟喹啉基团通过ATP结合位点与邻近区域结合，形成了asp- phe - gly (DFG)- in构象。这些结果说明了乐伐替尼在其相互结合模式上与其他批准的VEGFR2激酶抑制剂是有区别的[4]。
D4-Lenvatinib
对目标物D4-Lenvatinib的合成设计思路：
2、合成采用的手段
以上图解为药物合成设计过程，通过上面的合成思路我们可以看到，如果对药物结构进行逆分析可以有两条途径得到不同的重要中间体，分别是化合物a、b和化合物c、d，最后与环丙烷结构相关物质反应得到乐伐替尼再进行氘代得到目标产物。喹啉环的合成也是需要解决的问题，但不同的合成方法需要控的反应条件不同，以4-氨基-2-氯苯腈为原料进行一系列反应后环合成喹啉，再将所需基团加在喹啉环上，而我们目前设想的最可行的合成中间体的路径是以间氯苯酚为原料，首先进行硝化反应得到4-硝基-3-氯苯酚，再与含喹啉环的4-氯-6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉反应得到含硝基的中间体在进行还原氨化，最后与含环丙胺的结构反应得到终产物。通过进行工艺评价可知此过程中在较温和的条件下引入硝基，可避免制备过程中难以控制低温及重氮盐的使用。硝基作为潜在的氨基，避免了氨基及羟基的竞争反应，提高了反应的选择性。通过H2，Pd/C或Raney-Ni,Fe/NH4Cl/AcOH或HCl/SnCl2使硝基还原为氨基,在工艺放大及实验室规模上都易实现且没有有毒物质的生成，还可提高选择性。是一条较为可行的优先选择的合成路线。
3、制备过程中可能遇到的问题
制备氘代乐伐替尼的方法有很多，也有很多文献涉及，要设计合理的制备流程，原料药的选择和中间体的合成过程是基础，药物进行氘代的方法是核心过程。而我主要的任务是氘代乐伐替尼重要中间体的合成，那么药物结构中某些基团的合成方法及途径就成为关键部分。包括中间体的处理、提纯方法的选择，是需要我们通过实验反复摸索的过程。有些反应过程中基团的活性很强，因此会有很多副反应生成。另外喹啉环的合成是个较复杂的过程，需要尝试不同的方法还要考虑尽量少的副反应，和尽可能纯的物质生成同时要考虑药品变质的情况。例如以4-氨基-2-氯苯腈为原料合成喹啉环进而合成乐伐替尼的过程中，会有二苯醚生成，二苯醚在高温200oC条件下脱羧产成环，二苯醚气味较大，该条件不安全环保，不利于工业放大。中间体会有羟基及氨基同时存在的情况，而羟基和氨基都存在亲核进攻位点，导致该步副产物杂质较多，氯甲酸苯酯反应过程中会生成毒性较大，不易除去的苯酚，造成环境污染。环丙胺的反应活性较差，导致最后一步收率不理环丙异氰酸酯腐蚀性较大，且易变质氨基换为硝基后，可避免硝基与氨基竞争进攻喹啉环上亲电位点。所以虽然目前上市的乐伐替尼的合成方法虽然有很多，但是有些合成的中间体含有毒性或者对环境影响较大，或者不利于扩大到工业生产中。这就要求我们的工艺流程要尽可能的避免这些情况的发生。另外师兄带领我们查阅文献及专利共总结了八条途合成径，但每一条途径都有很明显的缺点，因此我们的任务是在其他合成方法的基础上找到合适的制备方法通过实验不断探索将方法优化，为药物的氘代提供较纯的产率较高的中间体。
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