一、选题的依据及意义：
目前，世界上每天约有550万人忍受着癌症疼痛的折磨，而癌症疼痛是癌症病人最常见的症状，也是影响癌症患者生活质量的最主要原因。世界疼痛大会已把疼痛列为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的人类第五大生命指标，并提出免除疼痛是基本人权的理念。国际疼痛学会决定从2004年开始，将每年的10月11日定为世界镇痛日。随着我国大众疼痛理念的转变，疼痛诊疗市场潜力巨大。然而，在现有的药物中，无论是用于轻度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的止痛剂，都有着各自的副作用和局限性，有的还面临潜在的滥用问题。因此，当前寻找安全、强效、副作用小的镇痛药物机遇与挑战并存。
在众多已知的与镇痛相关的靶点中，阿片受体一直是人们研究的焦点之一。阿片受体类镇痛药物是目前治疗癌症、手术以及内外伤疼痛的主要药物。阿片受体主要可分为mu;、kappa;和delta;三型，目前临床应用的主要是mu;-阿片受体（mu;-Opioid receptor）激动剂，也有少量kappa;-阿片受体（kappa;-Opioid receptor）激动剂。mu;-阿片受体激动剂有强大的镇痛功效，但其依赖性、呼吸抑制、便秘、镇静、焦虑等副作用严重限制了它们的临床应用。与其他阿片受体激动剂相比，选择性kappa;受体激动剂不但镇痛作用强，且不良反应少，成瘾性低，是设计安全、强效、副作用小的镇痛药的理想靶点。自上世纪八十年代以来，研究者们纷纷将目光转向选择性kappa;受体激动剂的研究上来，该类药物不仅镇痛作用强，且免除吗啡样副作用，对吗啡没有交叉抗药性，还能够对抗mu;受体激动后引起的药物依赖性，前景十分看好。
二、国内外研究现状及发展趋势：
早期研究显示，中枢选择性kappa;受体激动剂有着镇痛活性强，无吗啡样副作用，依赖性和成瘾性小的优良特性。然而，中枢性kappa;受体激动剂如：布托啡诺（Butorphanol）、喷他佐辛（Pentazocine）、螺朵林(Spiradoline)、依那朵林(Enadoline)等进入临床后却暴露出了镇静、焦虑等中枢副作用，影响了它们的临床应用和商业价值。
目前，kappa;受体已被证实还存在于中枢神经系统以外的不同组织器官当中，即外周阿片受体，它们主要位于初级传入神经元上。1990年以来许多研究者在中枢性kappa;受体激动剂的基础上设计合成出了新型外周选择性kappa;受体激动剂，该类药物仅作用于外周而较少通过血脑屏障，不仅保持了对kappa;受体的激动活性，同时也避免了中枢性的副作用。根据其结构类型主要可以分为六类：即芳香乙酰胺类、苯并二氮杂卓类、吩噻嗪类、二氮杂双环壬酮类、天然化合物Salvinorin A的衍生物以及肽类。其中，芳香乙酰胺类以其镇痛作用强及选择性高吸引了最为广泛的关注和研究，已有不少药物进入临床研究，目前结果令人欣喜。
三、本课题研究内容
本课题组设计合成的MB-1c是具有kappa;受体激动作用的新型四氢异喹啉衍生物，MB-1c 具有很好的kappa;受体的亲和力（Ki=2.9910-11M）、很高的选择性(mu;Ki /kappa;Ki=21151)和很强的镇痛作用(ED50=6.110-11 M / kg)。热板法和醋酸扭体法实验表明MB-1c的镇痛作用比吗啡分别强278倍和268倍。
MB-1c
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