阿齐沙坦中间体的合成工艺改进文献综述

 2023-01-28 10:01

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

阿齐沙坦中间体的合成工艺改进

背景情况

阿齐沙坦[1,2,3,4,5](又称阿齐沙坦酯,Azilsartan),中文化学名称:1-[[2-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二茂-4-基)甲酯;英文化学名称:1-[2-(25-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3[1,1-biphenyl-4-ylmethyl-2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylicacid(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester;分子式:C30H24N4O8;分子量:568.53;CAS登记号:863031-21-4。是由日本武田公司开发的新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。,于2011年2月获美国FDA批准上市,商品名为Edabi。该药为口服用药,既可单用,亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。

本课题的研究意义

在阿奇沙坦的合成,其中下式(I)化合物,即2-乙氧基-1-[(((2-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿奇沙坦的重要中间体。

制备式(I)化合物[6,7,8]的方法己描述在出版物J.Med.Chem,1996,V039(26),5528-5235中,同时也记载在中国专利CN92105152的说明书中。J.Med.Chem中公开的方法是将下式(II)化合物,即卜[(2一氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺和三乙胺作用下,于二甲亚砜中反应制得式(I)化合物。然而,在此条件下不仅反应时间长,而且会产生与目标产物相当量的式(III)化合物以及其他杂质,导致实际收率很低,后处理不易。中国专利CN92105152中是在盐酸羟胺和28%的甲醇钠作用下于二甲亚砜中反应,同样产生与目标产物相当量的酰胺杂质。虽然文献收率可达90%,但实际显然无法做到.收率很低。

考虑到阿齐沙坦的市场前景,对其重要中间体式(I)化合物的制备方法进行改进是很有必要的。而本实验的目的就是找出解决办法,提供一种更简便且收率较高的制备式(I)化合物的方法,减少现有技术中产生的与产物量相当的酰胺杂质,提高了收率;减少了原来较长的反应时间,提高了效率。

本课题研究内容

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