TPGS修饰透明质酸的合成及成胶束能力的研究
1.目的和意义
化疗结合放疗和手术治疗是治疗恶性肿瘤的标准方法。成功治疗恶性肿瘤的一个主要障碍就是在化疗过程中会出现多药耐药(MDR)的问题。90%的癌症患者治疗失败都是由于多药耐药所造成的1。恶性肿瘤的多药耐药性一方面是先天固有的，另一方面也可能是因为接触化疗药物后获得的2。肿瘤细胞中ROS压力的增加是肿瘤的一个显著特征，在持续的内在氧化压力的作用下，许多肿瘤细胞变得逐渐适应这种压力并且获得一种更强的内在的抗氧化能力。最近的证据表明这种适应机制可促进肿瘤转移和产生多药耐药性。本研究旨在设计一种具有靶向肿瘤细胞CD44受体的透明质酸两亲性衍生物，其亲水部分为具有肿瘤细胞CD44受体靶向功能的透明质酸，而亲脂部分则以具有既可升高肿瘤细胞ROS的水平破坏肿瘤细胞氧化还原适应机制，又具有抑制P-gp外排的作用的D-alpha;-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组成。另外，本研究选取阿霉素作为模型药物并担载于该两亲性透明质酸衍生物中，用以评价该载体在克服肿瘤细胞多药耐药的效果。
2.基于ROS引发的多药耐药性的研究
活性氧(ROS)是一类化学活性分子在生物体中具有重要的作用。一方面，适当的ROS水平可以促进细胞的增殖和分化；另一方面，过量的ROS则可对细胞中的脂质、蛋白和DNA等造成氧化性损伤。因而，保持ROS的体内平衡对于正常细胞的生长和存活具有重要的意义。大量的证据表明与正常细胞相比很多的肿瘤细胞具有较高的ROS水平。如从慢性淋巴性白血病或者毛细胞白血病病人的新鲜血液中分离的白血病细胞其ROS水平较正常淋巴细胞的高3。另外，在对实体瘤的研究中发现临床肿瘤样本和肿瘤细胞系中都会有高水平的氧化破坏物质的产生如氧化型DNA碱基(8OHdG)和脂质过氧化物等4。
肿瘤细胞中ROS压力的增加是肿瘤的一个显著特征，目前导致肿瘤细胞ROS压力的准确通路还不明确，在肿瘤的发生和发展过程中几种内在的或外在的机制被认为会引起肿瘤细胞氧化压力的产生。在肿瘤细胞中癌变基因的激活、异常代谢、线粒体功能障碍和p53功能的缺失均被认为是引起ROS产生的内在因素5。与肿瘤转化相关的基因表达，如Ras、Bcr-Abl和c-Myc等均会诱导ROS的产生6。此外，最近的研究表明Ras癌变信号同时抑制抗氧化分子sestrin1(SeSN1)的作用，从而导致ROS水平的增加。除了内在的刺激因素外，外在的因素如炎症细胞因子、营养物质不平衡和低氧环境同样也可以影响细胞内的氧化还原平衡。如在鼠源性乳腺癌肿瘤细胞中肿瘤相关巨噬细胞可能是通过分泌炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-alpha;(TNF-alpha;)而诱导产生亚致死量的氧化压力。
在持续的内在氧化压力的作用下，许多肿瘤细胞变得逐渐适应这种压力并且获得一种更强的内在的抗氧化能力。最近的证据表明这种适应机制可促进肿瘤转移和产生多药耐药性7。例如，多药耐药的Hl-60白血病细胞就具有抵抗H2O2的能力，主要原因在于这种细胞提高了过氧化氢酶的水平和活力。而耐受三氧化二砷的细胞则与上调HMOX1、SOD1和GSH有关8。同样的，其他一些研究也表明耐受如紫杉醇、阿霉素或顺铂等的肿瘤细胞也与肿瘤细胞抗氧化能力升高有关。
由于肿瘤细胞ROS水平要远高于正常细胞，大量的研究结果表明肿瘤细胞对ROS诱导物或抗氧化系统拮抗剂更加的敏感，当ROS增加达到一定的阈值水平且超过细胞存活量时，ROS可展现出细胞毒作用，从而导致肿瘤细胞死亡抑制肿瘤进展。因此，通过氧化还原方式调控ROS水平可作为一种选择性杀死肿瘤细胞而对正常细胞不引起显著毒副作用的方法。此外，最近的研究表明，天然产物PeITC可快速消耗细胞内的GSH，从而导致ROS水平升高并超过肿瘤细胞耐受阈值，在杀死人源性Ras转化卵巢癌细胞和原代白血病细胞同时也能清除耐药的细胞群[84,131-132]。所以，通过增加细胞内ROS的水平破坏肿瘤细胞氧化还原适应机制还可实现克服多药耐药的目的。
3.TPGS在肿瘤治疗中的应用
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