阿哌沙班(Apixaban)是一种新型的Xa因子抑制剂，它可直接抑制凝血因子Xa并与抗凝血酶Ⅲ结合从而阻碍凝血酶的产生，减少血栓的形成。其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。阿哌沙班由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合开发，作为经典抗血栓药物华法林的升级替代产品。2011年5月，欧洲药品监管局批准阿哌沙班在欧洲上市，商品名为Eliquis，临床用于预防接受过臀部或膝部置换手术的成年患者的静脉血栓栓塞。2013年1月，阿哌沙班获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，随后于同年4月正式在中国上市。
本次课题的研究对象为阿哌沙班片，而在经过了将近四年的药物制剂专业的学习后，我已经了解到一类完整的片剂除了含有药物活性成分(API)外，还含有填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料等等其他复杂的成分。如果这些成分不能被正确处理，它们均有可能对实验结果造成干扰。因此，在对阿哌沙班片的有关物质进行研究之前，我需要对阿哌沙班片的处方及其制备过程进行充分的了解。通过查阅相关文献，我了解到阿哌沙班几乎不溶于水，并且具有溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，属于低溶解性、低渗透性的BCS 4类药物，这对于人体的吸收来说十分不利。为了提高阿哌沙班的生物利用度，制剂研究人员将研究重心放在了提高其溶出速率上。此外，阿哌沙班片的用药方式为口服，一次2.5mg，一日两次，属于小剂量片剂。针对上诉特点，制剂研究人员偏向于选用流动性、可压性、润滑性较好的辅料，并通常采用粉末直接压片技术以提高难溶性药物片剂的崩解性能和溶出速率。下面我将对此进行简要阐述。
在阿哌沙班片的处方中，API的剂量为2.5%；无水乳糖和微晶纤维素为填充剂，常用剂量为91%左右；交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，常用剂量为4%左右；十二烷基硫酸钠为润湿剂，常用剂量为1.5%左右；硬脂酸镁为润滑剂，常用剂量为1%左右。阿哌沙班片的制备工艺为：称取处方量的阿哌沙班和一定量的无水乳糖混合、粉碎后过120目筛，将剩余量的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过50目筛，将十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁分别过120目筛。取过筛后的阿哌沙班无水乳糖粉碎粉先和十二烷基硫酸钠混合，再与剩余的无水乳糖混合后，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于多向运动混合机内混合一段时间，随后将硬脂酸镁放入多向运动混合机中进行总混。混合完毕后，根据每片标示含量计算片重，然后进行压片。阿哌沙班片的薄膜包衣过程为：首先，将薄膜包衣预混剂与处方量的纯化水充分搅拌，配制成一定浓度的包衣液。然后，将压好的素片置于包衣锅中，用配制好的包衣液进行包衣，干燥后即得阿哌沙班片成品。其中，乳糖极易溶于水，在药物的溶出过程中，乳糖的溶解有助于使阿哌沙班更快速地与溶出介质接触，提高了药物的溶出速率，从而增加了药物的生物利用度。而十二烷基硫酸钠作为一种表面活性剂可提升片剂的润湿性，使水分易于渗入片剂，促进片剂的崩解，对难溶性药物也有一定的助溶作用。
在了解完阿哌沙班片的处方和制备过程之后，我已经对本次课题的研究对象有了初步的认识，接下来就有把握对阿哌沙班片中有关物质的研究方法进行初步设计了。通过查阅相关文献，我将拟研究的主要问题暂定为阿哌沙班片中有关物质的测定方法，并决定利用目前药品分析最常用到的反相高效液相色谱仪进行研究，检测器选择应用最广泛的紫外检测器，而具体的测定方法则使用相对简单的不加校正因子的主成分自身对照法，该方法仅需要准备阿哌沙班对照品，而无需其他相应的杂质对照品。
考虑到阿哌沙班几乎不溶于水，而为了提高其生物利用度，在制备阿哌沙班片时所用到的辅料又多为水溶性的，我可以先取一定量的阿哌沙班片，将其研细，再尝试用极性较低的溶剂将阿哌沙班及其有关物质从药物细粉中提取出来，然后过滤除去不溶物，取续滤液作为供试品溶液。将供试品溶液稀释100倍，作为对照溶液。先将对照溶液注入色谱系统，根据阿哌沙班的色谱峰高调节好记录仪灵敏度，再将供试品溶液和对照溶液分别注入色谱系统，记录色谱图。其中，供试品溶液色谱图中某一杂质的峰面积与对照溶液色谱图中主成分的峰面积之比即为该杂质的百分含量。
色谱研究方法设计完毕后，还需进行方法学验证。在专属性考察中，需要先依据片剂处方配制空白样品溶液，将其注入色谱系统，确保空白辅料对检测结果无干扰。此外，由于未准备相应的杂质对照品，需先将供试品溶液进行强制降解处理，将强制降解试验样品溶液注入色谱柱，确保阿哌沙班与降解产物间的分离度良好。在精密度考察中，使用阿哌沙班对照品溶液连续多次进样测定，确保仪器的精密度良好。在检测限与定量限考察中，当信噪比为3:1时，确定检测限，当信噪比为10：1时，确定定量限。在线性关系考察中，使用阿哌沙班对照品配制梯度浓度溶液，依次进样，以阿哌沙班峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，进行线性回归，求得线性关系与范围。在加样回收率实验中，取10份同一批次已知含量的阿哌沙班片细粉，除第一份外，每3份加入不同量的阿哌沙班对照品，并配制成低、中、高三种不同浓度的供试品溶液，分别进样，计算加样回收率。在重复性实验中，取同一批次阿哌沙班片细粉若干份，分别配制成供试品溶液，进行平行操作，确保主成分与各杂质峰面积的RSD值在预期范围内。在稳定性考察中，取供试品溶液，置于室温下一段时间，并在不同时间点进行进样分析，确保主成分与各杂质的峰面积与保留时间RSD值在预期范围内。在耐用性考察中，分别对柱温、流速、流动相等色谱系统参数进行微小变动，考察其对检测结果的影响。方法学验证完毕后，检测方法才算正式建立起来，并可对不同批次的阿哌沙班片进行有关物质测定。
资料编号：[374929]
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