开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
前言
血栓性疾病，例如深度静脉栓塞、心肌梗塞、肺栓塞、中风等在全球的发病率与致死率逐年上升，严重危害人类的生命健康[1]。一些经典抗血栓药物已经远远无法满足目前临床治疗的需求，研发更加安全有效的抗血栓药物刻不容缓。
目前用于抗血栓治疗的药物主要有三类，抗血小板药、抗凝血药和直接溶栓药，其中动脉血栓的预防与治疗主要使用抗血小板药，而静脉血栓形成的预防与治疗则使用抗凝药物。传统抗凝剂包括肝素，低分子量肝素，维生素K拮抗剂（如华法林）等，但由于它们存在诸多局限，如使用普通肝素过程中需要持续监测以不断调整剂量，低分子量肝素需要皮下注射给药，且长期用药会有血小板减少症的风险，而目前临床唯一的口服抗凝剂华法林则存在起效慢，安全窗窄，与食物药物之间存在相互作用，出血风险大等。因此急需开发出给药方便且副作用小的抗凝药物[2]。
目前最有优势的靶点为Xa因子与IIa因子（凝血酶）。Xa因子是共同通路第一个蛋白酶，动物实验研究表明，Xa因子抑制剂较直IIa因子抑制剂（direct thrombin inhibitor，DTI）出血不良反应小，且Xa因子在凝血级联反应外的作用比IIa因子小得多。Xa因子抑制剂抗凝血的高效性和安全性在实际中的表现超过了DTI，这可能是由于在凝血级联反应中，Xa因子位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是一逐级放大的过程，Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，因而具有更好的抗凝效果。新型Xa因子抑制剂具有可口服、可预测的药效学和药动学活性，受食物和药物的影响小、可固定剂量给药、有较宽的治疗窗、无需监测而且出血副作用小等诸多优点，是当前研究的一个热点。
FXa的结构
Blankenship等首次利用X-射线晶体学确定了其结构[3]。Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，由一条轻链和一条重链组成。轻链部分含有N末端gamma;-亚麻酸区域，重链部分由胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶区域组成。Xa因子结合部位主要有S1口袋、S3口袋、二硫化物口袋、催化位点和S4口袋构成（图1），其中S1是Xa因子的特异性结合口袋，也是决定底物特异性的主要因素之一，其为一狭窄的裂缝，底部有Asp189，易与含有精氨酸样残基的P1部分结合，S4是Xa因子特征性的芳香性口袋，由Phe174、Tyr99和Trp215所形成。在此芳香性口袋的后面有一个由Lys96、Glu97、和Thr98的羰基部分组成的负电性的空穴，也即是所谓的“阳离子洞”[4]。Xa因子各活性位和特点决定了Xa因子抑制剂要以“L”形状的构象与受体结合。
图1 A）：FXa结合位点（PDBcode2RA0）；B)：FXa结合位点（PDBcode2RA0），S1口袋有粉色表示，二硫键由橙色表示，催化位点由蓝色表示，S4芳香口袋由深绿色表示，阳离子空洞由浅绿色表示，“L型”构象由浅灰色表示。
FXa抑制剂
目前，Xa因子抑制剂的研究已引起全世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子Xa因子抑制剂不断涌现。德国拜耳制药公司开发的利伐沙班[5]、百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的阿哌沙班[6]和日本制药商第一三共株式会社研制的依度沙班[7]相继上市。另外，Betrixaban[8]和Otamixaban[9]等药物处于临床期研究。
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