众所周知，我国是个人口大国，也是世界上唯一一个老年人口超过2亿的国家，且正在以每年3%的速度快速增长。伴随着人口老龄化的出现，类似高血压，动脉粥样硬化，脑卒中，脑血栓等老年病的发病率也日渐增加。大多数心脑血管疾病经常会诱发心肌缺血缺氧，心肌缺氧又会引发右心室肥大为主的心肌组织结构改变，最终发展加重心血管疾病的发生发展。因此，深入研究心肌缺氧诱发的心室肥大，心肌纤维化等病变的机制有助于减缓老年病的发展，对提高我国人口质量具有重要的战略和经济意义。
目前认为心肌重构是心肌在损伤因素的作用下，心功能由代偿发展为失常的结构基础，而心肌纤维化是此过程中的重要环节。心肌纤维化是指心肌正常组织结构中出现以细胞增殖、细胞外基质过度沉积为主要变现的疾病，其是各种心源性猝死的潜在危险因素。目前在常氧情况下研究心肌纤维化的机制多与肾素-血管紧张素醛固酮系统、调控性细胞因子、氧化应激、炎性因子、内皮功能障碍、细胞内钙离子浓度等有关。但是在缺氧状态下，心肌纤维化的机制就目前来看还不是很明朗。我们实验室已经成功建立成纤维细胞缺氧模型，拟从细胞内钙和TRPM7通道两个方面入手，深入研究其发生机制。
为什么选定细胞内钙和TRPM7通道呢？其原因是有文献报道细胞内钙离子可以诱发心肌成纤维细胞的增殖，血管紧张素II通过激活成纤维细胞膜上的钙离子通道，从而增加细胞内钙的浓度，钙离子作为第二信使，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，细胞外基质分泌增加，继而出现细胞内I型胶原蛋白和III型胶原蛋白比例紊乱，从而促进心肌纤维化进程的发生发展。
TRPM7通道由TRPM7基因编码表达，广泛存在于心肌成纤维细胞表面，既是非选择性二价阳离子通道，也具有激酶活性。有文献曾经报道TRPM7是成纤维细胞中主要的钙离子通道，所以我们考虑缺氧导致的心肌成纤维细胞内钙离子浓度改变是否是通过TRPM7通道实现的？有趣的是，《PNAS》上曾经报道过一篇TRPM7通道通过调节HCN4基因表达从而影响心肌细胞跳动节律性。我们在此基础上，提取新生鼠原代心肌成纤维细胞，建立细胞缺氧模型，探讨在缺氧条件下，细胞纤维化程度增加是否与TRPM7通道表达增多有关，并测定细胞内钙含量，探究TRPM7通道在心肌成纤维细胞缺氧模型中的作用机制，为高原心脏病的发生机制和寻找有效的防治措施提供理论依据。
拟研究内容：
1.研究缺氧对成纤维细胞纤维化的影响
①测定缺氧状态下三种纤维化指标：FN，alpha;-SMA,cllagen I表达。
2.研究缺氧是否直接会引起心肌成纤维细胞TRPM7表达增加TRPM7通道是成纤维细胞内主要的钙通道，通过比较缺氧前后以及沉默前后细胞内钙变化，来证明缺氧模型使TRPM7表达增多，从而细胞内钙增加，进一步使细胞增殖及分泌增加；而通过转染抑制TRPM7通道，使上述结果有所逆转，从而断定TRPM7在心肌成纤维细胞缺氧模型中所起的作用。
拟解决的关键问题：
以往常氧状态下研究心肌纤维化的机制还比较明朗，但是缺氧条件下心肌纤维化的机制研究较少，本课题拟解决的关键问题就是TRPM7通道在心肌纤维化过程中到底扮演什么角色？以及在纤维化进程中是如何发挥作用的？
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