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卡马西平片仿制药工艺研究开题报告

【摘要】卡马西平片剂，原研公司为日本诺华，最早于1966.3在日本上市，规格为200mg，1992.7上市规格100mg，用于1.精神运动发作，癫痫性痉挛发作，强直阵挛发作^[1]；2.狂躁抑郁症，精神分裂症；3.三叉神经痛的治疗。目的：开发出与参比制剂质量和疗效一致的产品，并协助厂家完成产业化规模药品制备，最终获得药品批准文号。

【关键词】卡马西平片；溶出曲线；美国原研制剂；工艺研究。

一、项目介绍及目标

1、项目介绍

卡马西平是一种常见的精神性药物，治疗癫痫部分性发作或混合性发作及三叉神经痛。卡马西平片由诺华制药公司研制，上市剂型有片剂、细粒剂、咀嚼片、缓释片和混悬剂，其原研片剂上市情况^[10]如下：

（1）美国上市信息

批准日期	厂家	商品名	剂型及规格
1968.3.11	诺华	TEGRETOL	片剂：200mg

（2）欧洲上市信息（英国）

批准日期	厂家	商品名	剂型及规格
1997.7.4	诺华	TEGRETOL	片剂：100mg、200mg、400mg

（3）日本上市信息

批准日期	厂家	商品名	剂型及规格
200mg：1966.3 100mg：1992.7	诺华	TEGRETOL	片剂：100mg、200mg

（4）中国上市信息（无进口）

批准日期	厂家	商品名	剂型及规格
2015.5.11	诺华（地产）	得理多	片剂：100mg、200mg
国产药卡马西平有109个100mg片剂批文，有28个200mg片剂批文，11个200mg胶囊剂批文。

2、参比制剂选择

选择美国原研诺华制药公司生产销售的Tegretolreg; 为参比制剂。

3、开发目标

（1）拟开发项目的名称：CMX（卡马西平片）

（2）规格：100mg、200mg

（3）注册分类：4类

（4）参比制剂：选择美国诺华生产的卡马西平片（商品名：TEGRETOL）200mg规格作为参比制剂，100mg规格与200mg规格等比开发。

（5）项目整体目标：开发出与参比制剂质量和疗效一致的产品，并协助厂家完成产业化规模药品制备，最终获得药品批准文号。

（6）项目关键点：溶出曲线拟合、处方组成中崩解剂用量对溶出及稳定性的影响、晶型稳定性考察。

二、药物基本信息

1、原料药信息

1.1 原料药基本信息汇总

通用名	中文名：卡马西平 英文名：Carbamazepine
化学名称	中文名：5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺 英文名：5H -Dibenzo [b,f ] azepine-5-carboxamide
CAS号	298-46-4
化学结构
分子式	C15H12N2O
分子量	236.27
PKa	PKa=7
分配系数	57.9（正辛醇/ pH 7.4的磷酸盐缓冲液），即logP=1.76
熔点	189～193℃
吸光度	吸光度：E1％1厘米（285nm）=465〜503（乙醇溶液）
原研厂商	诺华
贮藏条件	室温
BCS分类	NICHD和美国食品药品管理局（Ⅱ类），Tsrlinc（Ⅱ类）

小结：本品为BCSⅡ类，低溶解高渗透药物；PKa=7，无pH依赖性；logP=1.76（0-3），药物通过被动扩散渗透时，胃肠道吸收最佳；从结构式看，本品稳定性良好^[4]。

1.2、原料药理化性质

本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，无pH依赖性，稳定性良好，购买原料药需确定为Ⅲ晶。

2、制剂信息

2.1参比制剂基本信息

对欧洲、美国、日本和中国上市的原研制剂进行了汇总分析，总结如下：

（1）卡马西平片的规格有100mg、200mg和400mg，在英国、美国、日本和中国的厂家均为诺华；片芯和包衣的组合：资料显示英国、美国和日本上市的产品非活性成分不一致；

（2）外观性状和片剂尺寸^[8]：美国和日本100mg片剂尺寸一致，而200mg尺寸不一致表明各地上市片剂外观形状和尺寸有差异；

（3）包装，储存条件及有效期限：包装主要有两种形式，铝塑包装和瓶装，于室温条件储存，有效期限各地上市不一样。

综上所述，选择美国诺华生产的200mg规格的卡马西平片作为参比制剂：胶囊型片；辅料组成为：胶态二氧化硅、明胶、甘油、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、FDamp;C红40号。

2.2原研制剂处方信息

美国TEGRETOL说明书中公布200mg规格处方组成如下：胶态二氧化硅、明胶、甘油、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、FDamp;C红40号。

2.3 原研制剂工艺信息^[7]

根据美国原研及仿制药辅料组成，推测工艺为湿法制粒。

2.4原研制剂溶出信息^[12]

	IF文件	美国药典（USP）	中国药典（Chp）
公布时间	1992.7	/	/
方法	桨法	桨法	桨法
溶出介质	水	1%月桂醇硫酸钠	稀盐酸24ml加水至1000ml
介质体积	900ml	900ml	1000ml
转速	75rpm	75rpm	100mg: 75rpm 200mg: 150rpm
取样时间	/	100mg：60min 200mg：15min，60min	60min
限度	5min55%以下，30min70%以上	100mg:75% 200mg： 15min45%~75%，60min不得低于75%	70%
检测	/	UV 288nm	UV 285nm

小结：

1. 日本参比制剂两个规格在0.1M盐酸、pH4.5、pH6.8、水4种介质中溶出趋势均基本一致，无pH依赖性，均为缓慢溶出，有较好的区分力；美国参比制剂200mg规格在1%月桂醇硫酸钠中溶出较快。
2. 本品溶出限度通过两点控制，15min为45%~75%,60min不低于75%。
3. 暂定用1%SDS介质，900ml，75rpm的溶出曲线来筛选处方^[5]。

四、研发目标

产品属性	原研制剂	开发目标
剂型	片剂	片剂
规格	200mg	200mg
外观	胶囊型片粉红色，单面刻痕	与原研制剂一致
非活性成分	胶态二氧化硅、明胶、甘油、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、FDamp;C红40号	与原研制剂一致，且用量在安全用量之内
含量	/	95.0%-105.0%
有关物质	/	与原研制剂相当
溶出行为	pH1.2、4.0、6.8、水、1%月桂醇硫酸钠	于各介质中的溶出行为均与原研制剂一致
生产工艺	湿法制粒	湿法制粒
微生物限度	符合药典标准	符合药典标准
储存条件及效期	室温保存3年	与原研制剂一致
包装材料	100片/瓶	100片/瓶

五、项目分析

1.项目难点分析及依据

本品为BCSⅡ类，难溶性药物，因此溶出曲线拟合是本品难点。实验过程中要控制原料药粒径，待上市品到位后，考察不同介质中溶出曲线，与自制品进行拟合，同时调整处方及工艺参数达到与参比制剂一致^{[3] [11]}。

2.关键质量属性

本品为普通片剂，制剂关键质量属性（CQA）如下：

关键质量属性（CQA）	目标	依据
溶出	与RLD相似	不符合溶出质量标准可影响生物利用度。处方和工艺变量都影响溶出曲线。该CQA将在整个处方和工艺开发中进行溶出曲线的拟合和稳定条件的溶出情况研究。
硬度、脆碎度	与RLD相似	原料药占比很大，API性质对工艺特别是压片有很大的影响，可能出现可压性差、粘冲、涩冲等问题，对外观性状以及硬度脆碎度有影响

六、处方工艺开发思路

1. 处方前研究

1.1参比制剂的选择及剖析

根据卡马西平片的国内外上市情况，选择由美国诺华生产的商品名TEGRETOL，规格为200mg卡马西平片作为参比制剂。

（1）对参比制剂的名称、厂家、外观、尺寸、片形、片重、硬度、崩解^[6]时限、含量、有关物质、反向研究、稳定性、晶型进行考察；

（2）根据原料药饱和溶解度测定结果及已公布的溶出介质，选择考察溶出介质pH1.2、pH4.0、pH6.8、水、1%月桂醇硫酸钠、稀盐酸24mL至1000mL6个介质溶出曲线，选择一条有区分力有代表性的介质作为处方筛选介质。

1.2原料药理化性质的测定

（1）确定外购原料药的晶型为Ⅲ晶；

（2）原料药基本性质：包括外观、堆密度、休止角、含量、有关物质、纯度、粒度分布、稳定性的测定^[14]；

（3）原料药饱和溶解度：测定原料药在pH1.2、pH3.0、pH4.0、pH4.5、pH5.0、pH6.0、pH6.8和水中的饱和溶解度。

1.3原辅料相容性的考察^{[13] [15]}

参照美国IF文件公布的处方组成，拟定各辅料种类和用量开展原辅料相容性试验，考察在高温60℃、高湿92.5%和光照条件下放置10天^[2]，以物料外观、增湿重和有关物质为指标，对原辅料相容性进行评价。

2.处方研究

处方预实验工艺：

原料药处理→粘合剂配制→预混→制粒→干燥→整粒 →总混→按理论片重压片

3.工艺研究^[9]

根据处方组成，推测本品为湿法制粒，工艺开发中需考察粘合剂水溶液用量、颗粒水分、片剂硬度对片剂质量的影响；另有文献报道该药在水中很容易形成稳定的更难溶的二水化合物，因此还进行了粉末直压工艺的考察，工艺开发中需关注压片过程，考察片剂硬度对溶出的影响。

【参考文献】

[1]王汝龙. 抗癫痫药物选评[J]. 临床药物治疗杂志，2004（6）:1~5.

[2]Thomas B，Purcell，Rick A Mcpheeters，et al.Rapid oral loading of car－ bamazepine in the emergency department [J].Annal Emer Medi，2007， 50 （2）: 121~127.

[3]陈宝，郑思嘉，吴传斌.卡马西平制剂的研究进展[J]. 国际药学研究杂 志，2008， 35（1）:46~49.

[4]梁文权.生物药剂学与药物动力学[M]. 第 2 版，北京：人民卫生出版 社，2003.

[5]L.Wang，Y.Liu.Population pharmacokinetics of carbamazepine and itsmetabolite[J]. Epi T，2007， 50（2）:43~44.

[6]姚方耀，刘欢，刘衡，等. 口腔崩解片体外崩解评价方法探讨[J]. 中国 药学杂志，2007， 42（4）:276~279.

[7]G·Abdelbary， C·Eouani， P·Prinderre，et al. Determinatoon of the in vit－ro disintegration profile of rapidly disintegrating tablets and correlation with oral disintegration[J]. Int J Pharm，2005， 29（2）:29~41.

[8]Bao C，Sijia Z，Chuanbin W. Progreess in research on the carbamazepine dosage forms[J]. Int J Pharm，2008， 32（1）:46~49.

[9]邓英贤，张晓东. 口腔崩解片的概况与制备工艺[J]. 解放军药学学 报，2006， 22（3）:212~214.

[10]Kogan A，Aserin，Garti N.Improved solubilization of carbamazepine andstructural transitions in nonionic microemulsions upon aqueoud phase dilu－ tion[J]. J Colloid Interface Sci，2007（2）：637~647.

[11]李万玉，徐富培，周远大，等. 国内不同药厂生产的卡马西平片含量及溶出度考察[J]. 重庆医学，2003（7）：904~905.

[12]Morita Y，Tsusima Y，Yasui M，et al. Evaluation of disintegration timeof rapidly disintegrating tablets via a novel method utilizing a CCD camera [J]. Chem Pharm Bull，2002（9）:1181~1186.蒉

[13] 曹筱琛，贾飞，陶巧凤. 药物与辅料相容性研究进展[J]. 中国现代应用药学，2013（2）：223~228.

[14] 陈宏杰. 影响药物制剂稳定性的因素及解决办法研究[J].中国医药指南，2013（7）：749~750.

[15] 王弘，王东晓，王波. 固体稳定性和辅料相容性的研究进展[J]. 中国新药杂志，20 0 6(15):1337~1341.

资料编号：[378091]

卡马西平片仿制药工艺研究开题报告

【摘要】卡马西平片剂，原研公司为日本诺华，最早于1966.3在日本上市，规格为200mg，1992.7上市规格100mg，用于1.精神运动发作，癫痫性痉挛发作，强直阵挛发作^[1]；2.狂躁抑郁症，精神分裂症；3.三叉神经痛的治疗。目的：开发出与参比制剂质量和疗效一致的产品，并协助厂家完成产业化规模药品制备，最终获得药品批准文号。

【关键词】卡马西平片；溶出曲线；美国原研制剂；工艺研究。

一、项目介绍及目标

1、项目介绍

卡马西平是一种常见的精神性药物，治疗癫痫部分性发作或混合性发作及三叉神经痛。卡马西平片由诺华制药公司研制，上市剂型有片剂、细粒剂、咀嚼片、缓释片和混悬剂，其原研片剂上市情况^[10]如下：

（1）美国上市信息

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