开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景综述
1型糖尿病（IDDM）又称为胰岛素依赖型糖尿病，是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，它是由于胰岛beta;细胞破坏或功能缺失，导致胰岛素绝对缺乏的血糖血脂紊乱性疾病。目前防治1型糖尿病的疫苗主要是通过建立免疫耐受。
目前认为 1 型糖尿病( Type 1 diabetes mellitus,T1DM) 是 T 细胞介导的自身免疫性疾病, 以遗传性为基础, 在某些环境因素( 微生物、化学物质、食物成分) 的作用下, 诱发以胰岛炎为病理特征的胰岛 B细胞自身免疫反应, 损伤胰岛 B细胞使其丧失合成和分泌胰岛素的功能, 引起糖代谢紊乱。 研究证明,T1DM 占糖尿病总发病人数的 7% ~ 10% , 临床症状较严重, 且近年来该病的发病率呈逐年上升趋势。
与 1 型糖尿病发生有关的自身抗原
B细胞自身抗原都是胰岛细胞抗体( ICAs) 的靶分子。 胰岛细胞抗体普遍存在于 T1DM 病人的血清中。 在人类、NOD 小鼠和 BB 大鼠糖尿病模型血清中已检出的 B细胞自身抗原包括: 胰岛素、胰岛素受体、52 -kD 蛋白、69 -kD 蛋白( 即谷氨酸脱羧酶, Glu -tamic acid decarboxylase, GAD) 、ICA512 结合抗原( IA -2) 、热休克蛋白 65( HSP65) 、羧肽酶 H ( CPH) 、38 -kD自身抗原。 目前己知化学本质的自身抗原是 GAD、胰岛素和 ICA512 结合抗原。
1 谷氨酸脱羧酶( GAD)
谷氨酸脱羧酶是诱发 T1DM 的关键抗原。 GAD是抑制性神经递质 C -氨基丁酸( DABA) 的生物合成酶, 主要存在于胰岛 B细胞内突触样的小囊泡内, 也少量分布于哺乳动物的睾丸、卵巢、胃、大脑等。 目前确定 GAD 分为两型: GAD67 和 GAD65, 分别由不同的基因编码, 其氨基酸顺序有 70% 相似。 二者在胰岛中的表达有种属差别, GAD65 主要表达于人类和大鼠, 而 GAD67 主要表达于小鼠。 据报道 GAD的氨基酸序列与柯萨奇病毒蛋白序列相似, 当病毒感染后, 因病毒与 B细胞具有相同抗原性而产生交叉免疫反应, 针对病毒的抗体及效应 T 细胞在消灭病毒的同时也破坏 B细胞。
1993 年 Kaufman 指出 NOD 小鼠的起始免疫应答主要是由 Th1 细胞针对 GAD 片断( 氨基酸 509~528 和 524~ 543) 反应, 后期免疫应答则是对 GAD 另一区域 ( 氨基酸 246 ~ 266) 和其它的自身抗原如HSP65 和胰岛素反应。 用纯化的 GAD 免疫 NOD 小鼠, 可以导致 GAD 特异的 T 细胞产生耐受, 同时也阻止 T 细胞对其它的 B细胞抗原产生反应, 能预防胰岛炎和糖尿病。 从糖尿病 NOD 小鼠中分离出的GAD 反应性 CD4 Th1 细胞可以在 NOD 联合免疫缺陷小鼠引起糖尿病。 Chen 利用 NOD 小鼠、以及同种的 NOD. B10. H-2g7和 NOD. B6I12 -Tshb 小鼠证明对GAD65 524~ 543 片段的反应是受 MHC II 类分子限制, 同时还可以引发 T 细胞对 GAD 的其它短肋片段产生耐受。 利用 NOD 小鼠 MHC I 类分子作为增强因子克隆扩增 GAD65, 将其在小鼠体内完全表达, 发现体内高水平的 GAD65 加速了糖尿病的发生和发展。 为进一步明确 GAD 的作用, J- i won Yoona等人运用转基因方法发现, 使 B胰岛细胞的 GAD 表达缺失可保护细胞免受 T 细胞介导的免疫攻击, 防止NOD 小鼠发生 l 型糖尿病。 他们先在 NOD 小鼠体内转基因表达反义 GAD, 当 B细胞内的 GAD 完全被抑制表达时, 可以抑制 T1DM 的发生发展。 而在转基因小鼠 B 细胞内任何水平的 GAD 表达都可以引起 T1DM 的发生发展。 这些结果暗示 GAD 在 NOD小鼠 T1DM 的发生发展过程中, 起着触发性抗原的作用, 可以引起一系列的连锁免疫反应。
2 胰岛素
胰岛素是 T1DM 已知的 B细胞特异性抗原。 在59% 的前临床糖尿病晚期和新诊 T1DM 病人体内都可以检测到胰岛素自身抗体。 体内对胰岛素 B链特异的 CD4 T 细胞克隆可以加速幼年 NOD 小鼠糖尿病的发生, 并可以将疾病过继转移给联合免疫缺陷的 NOD 小鼠。 新近在幼年 NOD 小鼠体内检测到的一种 CD8 T 细胞克隆, 可以识别胰岛素 B 链氨基酸片段 15~ 23, 引起幼年 NOD 小鼠发病。 NOD 小鼠口服人胰岛素后可以激活免疫调节的 T 细胞, 阻止疾病的发展, 胰岛素 B 链胸腺内注射、皮下注射或者滴鼻都可以预防糖尿病的发生。 改变 B 链一个氨基酸得到的代谢失活性胰岛素同样对 T1DM 具保护性作用。 还发现胰岛素自身抗体对胰岛素和胰岛表达的逆转录病毒抗原 p73 有交叉反应, 但是
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