开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【 研究问题 】
近年来,中药注射液的安全性受到广泛关注。多次发生因使用中药注射液导致病人死亡的恶性事件。这些安全问题的出现，引发了公众对其信任危机。因此，中药注射液的质量控制和安全性评价显得尤为突出和重要。目前，对于中药注射液的质量控制，往往只注重其中单一或几个有效成分的检测,而对于杂质的含量分析及质量控制研究还有待加强，而且对中药注射液这种复杂多组分的体系进行分析具有一定的挑战性。本课题拟解决的核心问题就是建立一种液相色谱质谱联用（LC-MS）方法定量测定中药注射液中的5-HMF及其二聚体，并应用该方法对市售中药注射液进行筛查。期望该方法可广泛应用到各种中药注射液中5-HMF及其聚合物的限度控制，为中药注射液用药的安全性提供可靠的方法保障与技术支撑。
【 研究手段及内容 】
本研究拟采用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）技术建立中药注射液中的5-HMF及其二聚体定量检测方法。相比于以往用颜色限度检验法、UV法、HPLC法对单体5-HMF的测定，要实现针对5-HMF及其聚合物的同时测定，需要建立灵敏度更高、选择性更好的分析方法，这正是LC-MS的优势所在。LC-MS联用技术既具有液相色谱对复杂样品较强分离能力的特征，又具有质谱的高灵敏度、高选择性以及提供相对分子质量和丰富结构信息的特征，还具有分析极性大、挥发性热不稳定等化合物类型的能力，尤其适用于含量少、无特征紫外官能团化合物的分析检测。本研究选用电喷雾（ESI）离子源和三重四级杆质量分析器（QQQ）的多反应监测（MRM）对目标化合物进行高效率离子化和高灵敏、高选择地分析；采用高效液相色谱优化色谱分离条件，对中药注射液及其中5-HMF及其二聚体进行适当的分离，同时优化色谱质谱实验条件和实验参数，以达最佳灵敏度，达到方法检测限和定量限要求。进一步进行方法学考察，验证方法的线性、专属性、准确性、精密度等；最终利用建立的方法，进行市售的中药注射液制剂的筛查，目标不少于20批次。
【 文献综述 】
此前关于5-HMF的研究有过很多，主要涉及的方面有产生原因、存在现状、药理作用、含量测定等。概括说来，该物质是己糖类加热分解的产物，广泛存在于含糖类丰富的食品和药品当中，其药理作用研究至今仍存在一定的争议，但是一致公认由静脉入血会产生一定的毒副作用，对人体内脏有损害且具有神经毒性。含量测定方法则随着分析技术的革新逐渐优化，比色法、紫外法、HPLC法都在文献中有所报道。
但是单就其二聚体在中药注射液中的含量及其检测研究尚未见文献报道，大多只是简单地提及这种有颜色的聚合物对肝肾功能有毒性损害的作用，本课题组[6][7]曾采用LC-MS联用技术通过比较样品破坏前与破坏后的总离子流谱和提取离子流谱，发现 5-HMF 经高温高压破坏后新生成了m/z 275.1（C12H12O6Na ）和m/z 273.0370（C12H10O6Na ）相关的化合物，分析表明是5-HMF在高温高压条件下发生聚合反应而生成的二聚体。在此基础上，又应用该技术有效地实现了中药注射液中5-HMF二聚体的准确测定和快速筛查。
对比上述已有的几种分析方法，比色法仅对无色透明的注射液比较适用，5-HMF本身无色，但是其聚合物为有色物质，何伍[8]等人就指出葡萄糖注射液颜色的深浅与5-HMF产生的量成正比，通过检测溶液颜色可以来控制5-HMF的量，但事实上5-HMF并非是葡萄糖注射液变色的唯一因素，故比色法专属性和准确性相对较差。紫外分光光度法通常以检测的简便快速著称，中英美等国药典以及日本药局方中的葡萄糖注射液均采用此法测定，一般选择5-HMF的最大吸收波长284nm作为检测波长，而中药注射液成分复杂，干扰多，在284 nm处往往也会有其他药物成分的吸收，干扰检测结果，影响准确性，并且上述的方法也很难实现5-HMF及其聚合物两者的同时测定，即使可以通过双波长等计算分光法进行测定，也必须进行方法学验证。相比较之下，HPLC法检测，则灵敏度更高和专属性更强些，当前很多文献也都是采用HPLC进行测定的，例如贾晓斌[9]等采用HPLC法检测含丹参葡萄糖注射液中的5-HMF，成功地排除了丹参自身成分的干扰；袁利杰[4]等利用梯度洗脱高效液相色谱法成功测定长春西汀葡萄糖注射液中的5-HMF，既排除了空白辅料及杂质的干扰，又在测定5-HMF含量的同时洗脱了大浓度的长春西汀，避免其长时间在色谱柱上的吸附。虽然HPLC的方法已广泛使用、易于实现, 但还是存在着选择性差、灵敏度低的问题，特别是遇到成分更为复杂的中药注射液，连优化条件也难以达到很好的分离时，高效液相色谱串联质谱联用技术的出现，则使得上述问题迎刃而解，尤其是针对中药注射液的特殊性，LC-MS技术具有液相色谱高效的在线分离能力和质谱高选择性、高灵敏度的检测能力，目前还尚未有研究报道将其用于中药注射液中5-HMF及其聚合物的含量测定。由此可见，该方法将会显示出越来越广阔的应用前景。
调查发现来自同一厂家不同批次的中药注射液中5-HMF及其聚合物含量差异都会很大，更别提不同种类、不同厂家的，面对含量变化如此丰富的样品测定，若要保证所建LC-MS方法的灵敏度与稳定性良好,分析方法的优化就起着至关重要的作用，如质谱离子源和质量分析器的选择，应充分考虑被测物的性质。5-HMF是一种极性较高的小分子化合物，ESI 则正好适用于这种中高极性化合物的分析，尤其适合反相液相色谱与质谱联用，是目前液质联用中应用最广泛的一种离子化方式；有较多文献指出在众多的质量分析器中，四级杆能够完成更为准确的质量测定，可同时提供优质的定性和定量结果。利用三重四级杆特殊的扫描模式（MRM）,还可选择性检出被测成分，以此极大地提高方法的准确性与耐用性。因此，LC-MS联用技术即使分析优势明显，仍是需要逐步优化实验条件与参数，方可获得最优的实验结果
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