开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究或解决的问题
Polo样激酶（Polo-likekinases,PLKs）是一类结构高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是有丝分裂过程中一个关键的激酶。多项研究表明，PLK1与肿瘤的发生发展有重要联系。本课题以PLK1为靶标，突破以往激酶抑制剂主要是针对ATP结合空腔的设计思路，利用分子生物学、计算机科学、化学等多学科的最新研究成果和手段，以磷酸化底物结合口袋为作用部位，开展ATP非竞争性PLK1抑制剂的研究，设计新的先导化合物结构。对所设计的化合物进行化学合成并进行生物活性测试，以克服目前激酶抑制剂研究中所面临的选择性差、易产生耐药等问题。
文献综述
蛋白激酶在细胞周期的各个阶段发挥着重要的调控作用，多种有丝分裂激酶与肿瘤的发生密切相关，在多种肿瘤细胞高表达，其抑制剂对正常细胞毒副作用小，对肿瘤细胞的选择性高。高选择性的激酶抑制剂作为药物开发的先导化合物，其毒副作用较低，有利于提高药物后期开发的成功率，另外，它也可以作为潜在的小分子探针用于研究激酶介导的细胞信号转导通路，因此，针对细胞有丝分裂过程中的激酶进行新药研究已经广泛开展，多种结构类型的激酶抑制剂已经被开发出来，许多小分子抑制剂已经进入临床研究阶段，10多个激酶抑制剂已经上市[1]。
在众多的激酶抑制剂中，ATP竞争性抑制剂以其亲和性高和作用位点明确而备受关注，也是目前研究最多的激酶抑制剂类型，基本上所有的激酶抑制剂均是针对ATP的结合口袋而竞争性作用[1]。ATP竞争性激酶抑制剂虽然能选择性地抑制激酶活性，但由于ATP结合口袋具有高度的保守性，因此针对ATP结合口袋的竞争性激酶抑制剂在不同激酶之间的选择性不高[1]；ATP竞争性激酶抑制剂的另一个问题是由于ATP结合位点的突变而产生耐药性，这也是目前ATP竞争性激酶抑制剂在临床使用中面临的广泛问题[1,2]；另外，虽然目前报道的ATP竞争性激酶抑制剂的抑制活性很高（lt;gt;），但是由于人体细胞内的ATP浓度高达毫摩尔级，因此需要比较高的给药量才能竞争性地抑制ATP结合[1,3]。因此，开发ATP非竞争性的激酶抑制剂，对于提高用药物作用的选择性，克服目前ATP竞争性激酶抑制剂在临床使用中出现的诱导耐药等缺陷，具有十分重要的意义。
Polo样激酶（Polo-likekinases,PLKs）是一类结构高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。多项研究表明，PLK1与肿瘤的发生发展有重要联系[4-6]。首先，在人类80%的肿瘤类型中，PLK1存在过度表达现象，而在正常组织（除胎盘、脾、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外）中，该激酶很少表达。临床治疗中，该激酶的过度表达是多种肿瘤不良预后的标志之一。第二，PLK1的组成性活化可诱导NIH3T3成纤维细胞的恶性转化，将其移植入裸鼠体内可诱导肿瘤形成。第三，PLK1磷酸化p53，使后者丧失促进肿瘤细胞凋亡的作用。第四，大量实验表明，将肿瘤细胞中PLK1敲除以后，能造成肿瘤细胞双极纺锤体形成受阻，生长抑制，有丝分裂停滞于G2/M期甚至凋亡；而对于正常细胞，敲除PLK1后并没有表现出明显的细胞周期受阻和生长抑制。第五，体内实验显示抑制PLK1活性可以抑制鼠肿瘤移植模型中肿瘤的生成和增殖。由此可见，PLK1在肿瘤的发生发展中起到了关键的作用，对其进行抑制具有优越的抗肿瘤效果。以PLK1为靶标进行抗肿瘤药物研究，是发现选择性高、副作用小的抗肿瘤药物的一条有效途径。
迄今为止，研究者已经报道了多种结构类型的PLK1抑制剂[7]，部分抑制剂已经进入临床研究。这些抑制剂中，大多数（ON01910除外）是作用于PLK1的ATP结合口袋，为ATP竞争性抑制剂，这就存在激酶抑制剂所共有的对不同激酶的选择性差、易产生耐药等副作用。研究发现，ON01910对PLK1表现为底物依赖性和ATP非依赖性抑制，因此认为其可能结合于PLK1的ATP结合区以外的区域[8]，这与原先报道的ATP竞争性抑制剂不同。ATP非竞争性PLK1抑制剂ON01910的出现，为开发新型的PLK1激酶抑制剂，克服目前激酶抑制剂研究中出现的问题提供了新的思路。
Garca-lvarez[9]等报道了PLK1激酶的特异性底物Cdc25C与PBD的结合作用模式，Yun[10]等报道了针对该位点的一个小肽抑制剂，特异性地与PLK1的PBD结合，对底物Cdc25C结合位点的抑制诱导了有丝分裂的停滞和细胞凋亡，其作用模式也为我们进一步设计非ATP竞争性小分子PLK1抑制剂提供了参考。以PLK1激酶的底物结合口袋为靶标进行药物设计，避免了与ATP结合口袋的竞争性作用，可以克服目前报道的ATP竞争性抑制剂存在的缺点；并且，在激酶中，Polo结合区域为PLK激酶家族所特有，因此，针对PLK1的PBD进行药物设计，是发现选择性PLK1抑制剂的一个新策略。
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