开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究或解决的问题
从1982年第一个生物技术药物——基因重组人胰岛素上市至今已有百余种生物药品进入市场，基因工程药物在自身免疫疾病、传染疾病、遗传疾病、癌症和心血管疾病等方面发挥出巨大的作用，达到了化学小分子药物无法实现的疗效，生物药品开始成为药品市场的“重磅炸弹”。随着市场上主要生物药的专利保护期即将结束，全球范围内已经出现仿制生物药的浪潮，生物类似药的临床使用将会大幅增长。正处于生物制药技术和市场快速发展时期的我国，也必将积极迎接生物类似药带来的机遇和挑战，保障生物类似药的科学合理使用是个重要课题。
与此同时我国相关方面的监管政策还不够完善，目前虽然已有规范生物类似药研发和评价的法规《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，但是生物类似药临床使用方面的指导原则还未出台。欧盟、美国等其他地区或国家对于生物类似药临床使用的管理则要成熟得多，值得我国学习、借鉴经验。本文希望通过总结我国和美国、欧盟等的生物类似药的临床使用政策，来为我国建立健全相关法规政策提出合理的意见。
二、课题背景和意义
我国目前获批上市的有两个阿达木单抗类似药、贝伐珠单抗类似药、利妥昔单抗类似药等四个生物类似药，首个生物类似药更是在2019年才获批，可以说我国生物类似药市场的发展才刚刚起步。但是我国在研生物类似药已有两百余个，其发展速度是不可小视的。相对而言，我国生物类似药上市后临床使用的监管政策还不是很完善，这种缺陷必然会阻碍我国生物类似药市场的发展。欧盟、美国等对于生物类似药的监管比我国更加经验丰富，我们可以通过研究他们的指导原则来探索道路，保障生物类似药科学合理的临床使用，充分发挥生物类似药的优点。
三、文献综述1、生物类似药的概念和研发现状Dietger Niederwieser（2010）[1]认为在不久的将来，生物相似药物的数量可能会快速增长，监管程序无疑将随着使用生物类似药的经验的增长，不断改进和适应。药师和病人应该意识到生物仿制药带来的新可能性和新挑战。我国所述生物类似药是指：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[2]。
欧洲药品监督管理局将生物类似物称为(Similar Biological Medicinal Product，SBP)，认为该类药物应和原研药是本质上相同的生物物质，要求提供具有可比性的质量、非临床和临床研究数据来证明该类产品的安全有效。
美国食品药品监督管理局将其称为Follow-on Protein Products，认为该类药物应与参照药高度相似，在临床非活性成分中可存在微小差异，但是与参照药相比，应在安全性、纯度和药效方面没有临床意义的差异[3]。Thomas Stangler and Martin Schiest（2019）[4]指出值得注意的是，“高相似度”的定义包括一定程度的偏差，并考虑到两种产品在质量属性上的差异，如果有足够的产品理解，可以得出结论，即这些差异在临床上是没有意义的。在同一产品的不同生产批次之间，许多质量属性也可能表现出一定但可控的可变性。监管指南要求制造商控制生物制剂的关键质量属性，使其保持在适当的范围或限制内，从而使质量和临床特性在一段时间内保持一致。2019年2月22日，国家药品监督管理局批准上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。目前我国已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有近200余个生物类似药临床试验申请获得批准，部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请[5]。 李光慧(2019) [6]指出，2015年3月—2018 年6月，FDA 已批准了根据8种不同参照药开发的11个生物类似药。截至2018 年7月1日，美国共有68个产品的生物类似药开发（BPD）计划申请。2018 年6月，EMA 共批准了根据15种不同参照药开发的43个生物类似药。截至 2018 年7月16日，根据欧盟临床试验注册系统目前可以查询到59个生物类似药的临床试验方案。2、生物类似药的说明书管理办法在我国，生物类似药的说明书应符合国家相关规定的要求，原则上内容应与参照药相同，包括适应症、用法用量、安全性信息等。当批准的适应症少于参照药时，可省略相关信息。说明书中应描述候选药所开展的临床试验的关键数据。2018 年 11 月 21 日，国家药典委员会发布的《生物制品通用名命名指南》中规定对于非原研生物制品（包括生物类似药）需要在说明书中注明与原研药进行相似性比较的研究情况以及药物替换风险的说明[7]。艾星(2019)[8]等学者认为，生物类似药说明书的撰写应当以不影响临床使用和有利于上市后安全性监测为基本考虑。目前，建议在说明书首页页眉添加，例如: “类似药商品名( XYZ 单抗)是参照药商品名( XYZ 单抗)的生物类似药”；首页页脚添加生物类似药的定义: “生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。”美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年7月发布了“供企业用生物类似药说明书指导原则”。该指导原则提出了起草生物类似药说明书的一般原则，并对生物类似药说明书的内容提出了许多具体建议。FDA建议生物类似药说明书包含参照药说明书的相关数据和信息并作适当修改[9]。陈宇（2019）[10]等学者指出，加拿大生物类似药说明书共分为3大部分，第一部分为专业信息（Health Professional Information），第二部分为科学信息（Scientific Information），第三部分为患者用药信息（Patient Medication Information）。3、生物类似药的临床替代使用政策分析刘培英（2018）[11]指出，在美国，对于小分子的化学仿制药，一般情况下药剂师可以在不需要获得处方医生允许的情况下，直接将处方中的原研药品更换为仿制药，但是对于生物类似药，必须在FDA已经批准该生物类似药具有可互换性的前提下，药剂师才能在不经过处方医生允许的情况下进行更换。生物类似药可互换后，处方医生、药剂师都能有权进行药物互换使用，即可进行“药房层面的替换”。同时，保险公司也可给用药患者进行正常报销。因此，生物类似药的可互换性是基于药物安全有效性及支付体系综合考量的产物。胡晓敏(2017)[12]指出，2017 年1 月17 日，美国 FDA 颁布生物类似药可互换性指南草案———“证明与参照药品可互换性的考量”。要做到生物类似药与参照药具有可互换性，FDA 要求必须在证明生物类似药与参照药相似的基础上，进一步证明在任何适用的患者身上，使用候选可互换产品后能得到与参照药相同的临床结果，即在患者多次替换或交替用药后的安全性和疗效降低的风险不大于没有替换使用时。张彦彦（2019）[13]表示，目前美国尚无可互换性生物类似药获得批准，将来一旦有可互换性生物类似药被FDA批准，药剂师通过查阅紫皮书便可知道哪些产品可被替换。
Mari Serebrov(2018) [14]指出，根据2010年通过的《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA），FDA可以基于生物类似药途径，或者基于可互换性，来批准生物类似药上市。若按照生物类似药途径，药物与参照药物之间必须无临床意义的差异。而可互换性则必须证明，对于给定患者，药物与参照生物药能产生同样的临床结果。一个可互换的生物类似药可以自动地在美国的药房被替换，使其在销售时更像一个仿制药。欧盟对于“可互换性”的定义指的是将一种药物用另一种具有相同临床疗效的药物进行替代。 药品的可互换性可用通过以下方式—交换：指的是医生决定用某种具有相同治疗目的的药物替代另一种药物。替代（无意识的）：指的是药房药师在不咨询医生的情况下，用某种等效且可换的药品替代另一个。对于生物类似药，欧盟主要采取的是由医生决定的交换[13]。Pawel Kawalec 等学者认为，生物类似药的引入增加了可用治疗方案的数量，扩大了医师与患者的选择范围。但是，如何规范临床使用，确保患者用药安全，不同成员国采取了不同措施。例如，捷克、爱沙尼亚、拉脱维亚、波兰、塞尔维亚和土耳其在内的成员国( 近 50% ) 在法律层面出台生物类似药替代使用的官方指南，明确替代使用的要求及注意事项，如是否可以在药房层面进行替代使用、是否能够为已经使用过一段时间原研生物药的患者替代适用类似药、是否能够不经医师与患者的协商程序自动将原研药替换为类似药等[15]。2015 年，我国出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，为我国生物类似药评价与管理提供了基本原则，但尚未提出生物类似药与参照药可互换性的问题[11]。4、生物类似药的药物警戒政策分析药物警戒简称PV或PhV,WHO将PV定义为检测、评估、理解，或其他任何药物相关问题的科学研究与活动。祝晓雨（2019）[16]等学者表示，药物警戒贯穿于药物研究、药物审批、药物上市的整个生命周期。在药物警戒的不断实践中，还有可能扩展其警戒的目标。而ADR是药物警戒的重要内容，常常用来作为药物警戒监测的重要数据。Vera Brinks amp; Andrea（2011）[17]等学者认为，应定期对生物仿制药品进行理化和生物分析，即使它们已经上市，也是必要的，以监测产品质量和评估潜在的免疫原性因素。他们指出免疫原性是开发和生产生物制剂的一个重要问题，1998年，EPO第一个产品Eprex的配方发生了变化，赋形剂人血清白蛋白被聚山梨酯80和甘氨酸取代，在200多名患者中导致中和抗体的形成，这些抗体交叉中和了他们静脉中的促红细胞生成素，因此，出现了红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。胡晓敏(2017)[12]等学者认为实施可靠的上市后安全性监测，是确保生物类似药和可互换产品安全性和有效性的重要保证。王曦（2019）[18]指出美国建立了强有力的药物警戒系统，包括对不良事件的适当报告。此外，患者、药剂师和处方医师可以容易地看到生物疗法的独特标识，包括独特的药品标识和批次信息，以便确保药物警戒。包括生物类似药在内的所有生物疗法都需要在国际非专利药品（INN）名称后附加一个美国食品药品监督管理局（FDA）指定的后缀。欧盟对于生物类似药的上市后监测主要包括以下内容：风险管理计划义务；需要与参照药（RP）的风险管理计划一致；必须论证与 RP 风险最小化措施或安全监测措施的偏离的合理性；鼓励参与 RP 的药物流行病学研究；确保产品可追溯性；应始终记录产品名称和批号刘培英等学者也指出，基于生物类似药与原研产品的高度等效性，世界卫生组织和欧洲药品管理局认为生物类似药获批后可以直接使用原研产品的通用名。但FDA考虑到生物类似药的结构复杂性、安全性和有效性仍具有的一些不确定性，批准的生物类似药的通用名会在原研产品后加4个字母的后缀。我国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》指出，应提供安全性说明和上市后风险管理计划/药物警戒计划，按照国家相关规定开展上市后的评价，包括安全性和免疫原性评价。
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