开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、研究的主要目的及意义
蛋白质是生命机体中的重要组成成份,在细胞内发挥重要的功能,如酶催化、信号转导、基因调控和维持细胞生存与程序性死亡之间的良好平衡[1]。许多疾病是由细胞内蛋白质功能异变引起。递送活性蛋白到特定细胞或器官在癌症治疗、疫苗接种、再生医学、治疗功能丧失遗传疾病等方面有重要应用。蛋白质药物治疗是利用蛋白质的短暂作用,比基因疗法更安全,不涉及随机或永久性的基因改变。蛋白质药物具有较大的尺寸、不同的表面电荷和脆弱的三级结构,在体内不稳定、易失活。由于存在与细胞膜的静电排斥作用,大多数蛋白质药物的细胞膜渗透性差[2]。因此,需要开发合适的蛋白质药物递送载体能够克服上述障碍将蛋白质靶向递送到特定的细胞内,同时能够进行有效的溶酶体逃逸到达目标亚细胞间室。目前已开发的蛋白递送载体有脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米粒和蛋白基载体[3-6]。目标蛋白可以通过共价连接、物理吸附和共价/非共价包封的方法加载到不同的纳米载体中。纳米载体的主要作用是保护蛋白质药物避免过早降解和在生理环境中的各种变性相互作用。同时,纳米载体可以改善蛋白质药物的生物分布和药物动力学。理想的蛋白质药物递送载体应具备以下基本条件:(1)载药量高;(2)载体具有合适的纳米尺寸;(3)载体无毒且具有较好的生物相容性,容易被人体新陈代谢降解;(4)蛋白药物从载体中能够有效释放。
金属有机骨架(MOFs)材料是一类由金属离子和有机分子配体相互连接而形成的无机有机杂化体,在气体储存、催化和分离等领域有广泛应用[7]。近年来,纳米尺寸的MOFs在生物医学领域中越来越多被用作药物、成像剂递送载体[8-10],用作蛋白药物递送载体具有以下显著优势:(1)多样的组装结构使MOFs具有可调的形态、组成、大小、孔径和化学性质,可以适应于各种(不同尺寸、电荷、亲疏水性)蛋白;(2)MOFs具有较大的表面积和较高的孔隙率从而具有较高的蛋白药物负载能力;(3)MOFs的组装作用力为较弱配位的作用,使其具有较好的生物降解特性。
用铁离子和多酚类有机小分子配体与蛋白混合进行组装形成包载蛋白的金属有机分子复合物纳米粒,具有蛋白载药量高的优势。蛋白与复合物纳米粒的组装作用使其稳定负载在载体内部,保护蛋白不被降解,载体逐渐降解,能够缓慢释放蛋白药物。
二、拟研究或解决的问题
1、了解金属有机分子组装体纳米粒的性质
2、筛选多酚类有机小分子配体能够与铁离子进行配位组装形成纳米粒
3、荷载蛋白的金属有机分子组装体纳米粒的制备及表征
4、荷载蛋白的金属有机分子组装体纳米粒的降解及体外释放
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