抗革兰阳性菌化合物体内活性研究
一、 研究背景及意义
近年来,随着G 菌耐药性,包括耐甲氧西林金黄色葡萄(methicillin-resistant Staphylococcusaureus, MRSA)、耐青霉素类肺炎球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci, VRE)的日益严重。近期发表的一份全球性监督报告显示，导致皮肤和软组织感染(SSTI) 的最常见细菌包括金葡菌(Staphylococcus aureus，55.2%)、beta;-溶血性链球菌(beta;-hemolytic streptococci, 5.0%) 及凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS，4.9%)，而且对临床上现有的局部用抗生素产生耐药性的病原菌的数量呈现上升趋势。局部用莫匹罗星对在拉丁美洲和欧洲获得的金葡菌分离株的耐药率分别达到1.3%和8.7%，耐莫匹罗星CoNS菌株在欧洲和美国的出现率分别12.7% 和38.8% 。Deshpande等证明，耐苯唑西林的葡萄球菌比苯唑西林敏感性葡萄球菌对莫匹罗星的耐药率更高，其中耐苯唑西林金葡菌和CoNS的莫匹罗星耐药率分别为4.6% -17.8% 和14.0% - 43.1% 。常用抗菌药物利奈唑酮(linezolid)、奎奴普丁/达福普汀(quinupristin/dalfopristin)以及替考拉定(teicoplanin)等虽对耐药菌引起的感染有一定的疗效,但由于严重的不良反应和较低的生物利用度限制了其广泛应用。因此,开发具有新型抗菌机制、较好的生物利用度且不易与传统抗生素产生交叉耐药的化合物成为遏制耐药菌的首要途径。
截短侧耳素是由高等真菌担子菌纲侧耳属经深层培养产生的一种主要对革兰阳性菌和支原体有活性的抗菌物质。1951年，kavanagh 等人首次报道了这种结晶状抗菌物质的分离及定性，把它命名为pleuromutilin ，并提出它的实验式为C22H34O5。随后有人对它的结构，化学特性进行了研究，直到60年代有关截短侧耳素更广泛的研究才不断得深入，对截短侧耳素抗典型的革兰阳性菌和支原体的作用才逐渐引起人们的兴趣。70年代，在研究截短侧耳素与抗菌活性的关系时，发现一种比母体化合物活性高10～100倍的衍生物Tiamulin，大量的研究课题开始又截短侧耳素转向了Tiamulin。
研究截短侧耳素的活性，以及针对其衍生物的研究已经实现了从兽用抗生素到人用抗生素的飞跃，并有可能实现从传统抗菌药物向抗肿瘤药物发展。这类化合物对耐药菌所显示的良好抗菌活性， ，必将引起更为广泛的关注。尤其近年来人用口服新衍生物的研究，预示着该类新型抗菌药物良好的开发前景。
二、研究方案：
内容： 截短侧耳素对革兰阳性耐药细菌具有非常好的体外抗菌活性，但由于其体内代谢速度较快，难以在体内表现出相应的保护作用。因此第一个截短侧耳素类人用药物瑞他帕林为局部给药制剂，本研究拟根据瑞他帕林以及其他局部给药制剂的药效学研究结果，以耐药的革兰阳性菌造模，局部表皮层感染和皮肤深部感染模型，建立客观可重复的完善动物感染模型（小鼠），并以此模型对新的截短侧耳素类化合物进行药效学评价。
实验目的：
1、新截短侧耳素类抗菌化合物的体外筛选
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