课题性质：基础研究
开题报告内容： 本课题的重点在于首先初筛盐酸米托蒽醌纳米粒的处方工艺，然后通过正交试验以及单因素试验考察磷脂浓度、三月桂酸甘油酯浓度、胆固醇浓度、离子对试剂浓度、表面活性剂浓度等因素，对处方工艺进行优化，以期达到更高的包封率及体内外稳定性，最后对载体的体外释放行为进行研究。
一、技术背景
癌症正在加速成为世界头号杀手疾病，这是来自世界卫生组织（WHO）的一份最新报告得出的结论。据WHO统计，自2003年以来，癌症病人总数在飞速上升，如2000-2003年间，全球每年新增加的恶性肿瘤病人总数平均为490万人，而2003年至今，全球每年纯增1090万恶性肿瘤病人，几乎比7年前翻番。过去3年来，全球平均每年约有670万人死各种肿瘤疾病。同时，癌症的发病率似乎在不断上升。目前的癌症高发区在北美州，美国、加拿大已成为世界第一大癌症高发区。尽管北美州的人口远远少于亚洲，但该地区每年将新增160万名癌患者，约占当年全球新增癌症病例的14.5％；而中国则成为世界第二大癌症高发国，中国每年新增220万名癌症患者，约占全球癌症病人总数的20％。
蒽环类抗生素是临床上常用的抗肿瘤药。柔红霉素是第一代，阿霉素是第二代，现已人工半合成了为数众多的同类物，如表阿霉素、4-脱氧阿霉素、去甲氧柔红霉素、柔红霉素腙等。米托蒽醌于1979年首先由美国Murdock和Lederle实验室合成并证明其抗肿瘤活性。1981年12月由英国Cyanamid of Great Britain公司开发成药品上市，1987年美国FDA批准盐酸米托蒽醌注射剂生产，其商品名为Novantrone。米托蒽醌为蒽环类抗肿瘤药，分子结构与多柔比星相近，具有平面芳香环而易于嵌入DNA双螺旋体的碱基对中，迫使两碱基对分开，增长了DNA，造成结构变形而使细胞死亡。本品为非特异细胞周期药，作用于染色体复制过程，特别是使细胞阻断于G2期，可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受抑制。
米托蒽醌主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病，对肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌也有一定疗效，其毒副作用主要为剂量限制性骨髓抑制和累积剂量相关的心脏毒性，另外还可有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等不良反应，这些毒副反应限制了米托蒽醌的临床使用[1]。针对米托蒽醌在临床使用的局限性，国内外对米托蒽醌的毫微球、白蛋白微球和固体脂质纳米粒等剂型进行了的研究，以降低米托蒽醌的毒副作用、改善疗效[2，3]。
纳米粒作为新一代的药物载体系统，在第三代控释制剂和第四代靶向制剂领域有广阔的发展前景。它可以将药物选择性地运送到肿瘤部位，发挥治疗作用，同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的[2]。例如蒽环类的阿霉素是有效的抗肿瘤药物之一，但是它具有严重的心脏毒性作用，脂质体包裹阿霉素，静脉注射后，阿霉素在心脏的分布减少，降低了其心脏毒性，增加了抗肿瘤作用，国外Elan公司的产品己上市。 普通纳米粒进入体内后很快被体内网状内皮系统吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等网状内皮系统器官中，对其他部位的靶向性较差，而且其在体内易受蛋白、酶等的作用而发生渗漏，影响疗效并使毒性增大。在普通纳米粒的表面进一步用PEG化的脂质修饰，一方面可以解决传统脂质体粒径较大，稳定性差，易泄漏、融合和冷冻干燥困难的问题；另一方面可以减少血液中调理素的识别和血浆蛋白的吸附，减少纳米粒被网状内皮系统吞噬，从而使脂质体的清除速度减慢，血液中驻留时间延长，有利于其进入肿瘤组织，并增进其对肿瘤组织的渗透和滞留作用(EPR效应)，从而达到肿瘤靶向和增效减毒作用。特别适合于作为药物载体应用于临床对肝、脾以外组织或器官的靶向性缓释给药[4,5]。
二、研究现状
国内关于米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体的专利(公开号:CN 1602844 )采用了主动载药法中的pH梯度法载药，普通pH梯度法本身在载药能力和防止药物渗漏上相对于硫酸铵梯度法有明显不足，而且该工艺采用薄膜分散法制备脂质体，在工业化生产重现性上亦存在明显缺陷，薄膜分散法过程中使用氯仿作为溶剂，亦存在溶剂残留导致的用药安全性问题。国内关于米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体的专利(公开号:CN 1915220A )采用了被动法载药，药脂比相对于硫酸铵梯度法明显偏低，药物也较容易渗漏，与上一专利相同，以薄膜分散法制备脂质体，在工业化生产的重现性上存在明显缺陷，使用乙酸乙酯作为溶剂，用药安全性也存在问题，此外，该法制备的脂质体300nm的粒径亦偏大。国外有公司采用心磷脂来包裹米托蒽醌申请专利(公开号:CN 1469735 )，该专利根据米托蒽醌与心磷脂的作用特性来制备米托蒽醌脂质体组合物，但心磷脂自然界来源极少，合成工艺复杂，成本明显偏高。四川大学的段逸松，张志荣等用硫酸铵梯度法成功制备了米托蒽醌长循环脂质体，其包封率高（93.6%）,平均驻留时间（MRT）、药时曲线下面积（AUC）均较普通脂质体有显著提高。 虽然主动载药法制备的盐酸米托蒽醌脂质体具备较高的包封率，但前期研究表明，过量的PEG化修饰会破坏脂质体亲水性和疏水性的平衡，进而破坏脂质体的物理稳定性，加速药物释放。
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