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1、文献综述：
辅酶Q10广泛存在于动植物和微生物等生物体内，也是人体内一种重要的内源性营养物质，其对人体健康有着至关重要的作用。辅酶Q10在线粒体呼吸链质子移位及电子传递中有着重要作用[1]，是细胞代谢和呼吸的激活剂，能够清除自由基，抗氧化应激，增强心脏功能，提高机体免疫能力等。且随着年龄的增长，机体内产生的辅酶Q10的量逐渐减少，难以发挥原有的生物效应，需要必要的外界补充，所以引起了越来越多研究者的关注。
由于辅酶Q10在氧化应激中的强大作用，在与氧化应激有关的疾病中有着良好的应用潜力。研究者进行了大量的动物实验，揭示了辅酶Q10可消除长期服用阿拉伯茶的不良反应[2]，保护肝肾。静脉注射辅酶Q10可能有着潜在的神经保护作用，有望适用于缺血性疾病的急性发作[3]。此外，与其他药物联用时，辅酶Q10能够抑制癌细胞的迁移[4]，在黑色素瘤的治疗中有良好的辅助作用。在治疗糖尿病肾病（DKD）也有着应用前景[5]。 目前辅酶Q10临床多用于治疗多种心血管疾病如充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常等，以及治疗帕金森神经退行性疾病和延缓皮肤衰老等[6]。如，邱荣鹤等对患有扩张性心肌炎和急性心力衰竭，并伴有长期吸烟喝酒史的危险病人，使用辅酶Q10增强心脏能量供应[7]。
辅酶Q10，又名泛醌，维生素Q10，分子式为C59H90O4，分子量为863.36，为黄色至橙黄色结晶性粉末，无臭无味[8]。如上图所示为辅酶Q10结构式，其分子中含有醌式结构，碳碳双键，遇光易分解。为脂溶性醌类物质，具有长长的类异戊二烯链，在水中不溶，在乙醇中极微溶，在丙酮中溶解，在正己烷中易溶。由此可知辅酶Q10目前仍存在的问题有：一是水溶性差，口服生物利用度不高；二是稳定性差，遇空气、光线等易氧化易分解。对此国内外研究者就辅酶Q10进行了广泛的制剂研究。
Ldia Bofill等[9]研究了以羟基酸和酚为配体的CoQ共晶，期望能将配体的抗氧化能力转移给泛醌，增强辅酶Q10的稳定性；Banshoya K等[10]将聚乙二醇单硬脂酸脂与辅酶Q10组装成胶束，不仅提高了药物溶解性，获得了一种可注射用的水溶性配方，而且延长了血液循环时间，增强抗氧化应激能力；Yu Wang等[11]以辅酶Q10为模型药物，制备了改性的耐冻融的乳剂，提高辅酶Q10乳状液的稳定性；Li YL[12]制备了辅酶Q10冻干乳，使用了较少的增溶辅料吐温80，安全性更好，稳定性更高；Gu CH[13]制备了一种辅酶Q10静脉注射亚微乳，将药物包载于油相中大大提高了药物溶解性能，改善药物稳定性，并且具有亚微乳的优势，如对心，脑等重要器官靶向。
虽然国内外研究者对辅酶Q10进行了较多新制剂的研究，但是国内目前上市产品仍以片剂，胶囊，注射剂等传统剂型为主。根据国家药品监督管理局药品审议中心（CDE）数据显示，目前国内有关辅酶Q10上市产品85个，12个为2ml小针注射液，1个为250ml氯化钠注射液，其余均为片剂，胶囊等固体制剂，且胶囊制剂较多，可能与胶囊具有一定避光性能有关，并未有新型制剂上市。且辅酶Q10分子量大，水溶性差，口服生物利用度不高，较固体制剂而言注射剂直接注入血液循环，生物利用度好，具有起效迅速，剂量准确，可用于急救的强大优势，故注射剂的研究有着广阔前景。辅酶Q10注射液虽已成功制备并有已上市产品，但又存在两个问题，一是溶解度低，长时间放置后易析出雾黄色结晶[14]，二是见光易分解，含量下降等问题。其中见光易分解问题，可通过避光制备，避光保存解决。析晶问题虽然有文献指出可通过二次加热解决，但二次加热又存在一些问题比如加热条件不定，操作人员多为非专业人员，不确定是否会造成药物分解等，是否对人体有危害,因此能否通过其他手段解决析晶问题具有一定的研究价值。
注射液长期放置后逐渐析出晶体是一个较普遍的问题。主要原因为溶液过饱和和外部晶核的引入。对此，可尝试解决的方法有添加增溶剂、助溶剂、潜溶剂、调节pH、减小原料药的粒径等[15],增加药物溶解度，从内部减少溶液结晶的动力。完善工艺制备过程[16]如灭菌后冷却时间，活性炭的使用量等，以及使用合理的包装材料[17]，减少微小颗粒的产生和外部异物的进入，延缓注射液的析晶情况。
2、实验创新性：
实验内容着眼于解决辅酶Q10注射剂的析晶问题，期望能通过处方工艺优化，提高辅酶Q10的溶解性。本次实验的创新点如下：
①使用新型注射用增溶乳化剂Kolliphor HS15，其对各种结构的化学药物均显示较强的增溶能力，且溶血性和血管刺激性更小，安全性好；
②使用混合增溶剂，发挥增溶剂间的协同作用，以更少量的增溶剂达到更好的增溶效果；
③尝试研究注射液中加入抑晶剂低分子PVP，是否会对溶液原有溶解度产生影响，能否延缓药物析晶。
3、研究方案：
1.溶解度的测定
测定方法（以制备5ml注射液为例）：称量处方量增溶剂置于EP管，滴入3ml注射用水，超声溶解；称取12.5mg的CoQ10稍过量，置于EP管，补足注射用水，超声加热溶解；离心或过滤得黄色澄清液体；稀释适当倍数，HPLC测定浓度。
①单一增溶剂对溶解度的影响
②混合增溶剂对溶解度的影响
③抑晶剂对溶解度的影响
2.处方工艺的优化
①助溶剂的筛选
②pH范围的调节
③灭菌条件的确定
④活性碳的用量
3.稳定性研究
①影响因素试验
②加速试验
③长期试验
4.参考文献
[1]万艳娟,吴军林,吴清平.辅酶Q10生理功能及应用研究进展[J].食品工业科技,2014,35(14):390-395
[2] Kennedy Chepukosi, Okanya Patrick, Nyariki James Nyabuga,et al.Coenzyme Q10 nullified khat-induced hepatotoxicity,nephrotoxicity and inflammation in a mouse model[J].Heliyon,2020.6(9).
[3] Nikolaevna OO , Aronovna GE, Igorevna, KE,et al.Intravenous administration of coenzyme Q10 in acute period of cerebral ischemia decreases mortality by reducing brain necrosis and limiting its increase within 4 days in rat[J].antioxidants,2020,9(12).
[4] Hu CK,Huang Y, Luo PX,et al.Effect of antioxidants coenzyme Q10 and beta-carotene on the cytotoxicity of vemurafenib against human malignant melanoma[J].oncology letters,2021,21(3).
[5] Zhang XF, Shi ZF, Liu Q,et al.Effects of coenzyme Q10 intervention on diabetic kidney disease A systematic review and meta-analysis[J].medicine,2019,98(24).
[6]杨立军.辅酶Q10的现代研究进展[J] .海峡药学. 2008,20(12):135-137.
[7]邱荣鹤,刘浩林,廉坤等.大剂量辅酶Q10治疗扩张型心肌病并发心力衰竭低血压休克1例[J].心脏杂志. 2017,29(05):583-585.
[8]Chinese Pharmacopoeia Commission. Chinese Pharmacopoeia: part 2(中华人民共和国药典：二部) [S]. Beijing: China Medical Science Press, 2020: 1457-1459.
[9]Ldia Bofill, Dafne de Sande, Rafael Barbas, et al.New cocrystal of ubiquinol with high stability to oxidation[J].crystal growth design,2020,20(8):5583-5588.
[10]Banshoya K ,Nakamura T , Tanaka T,et al.Coenzyme Q10-polyethylene glycol monostearate nanoparticles: an injectable water-soluble formulation[J].antioxidants,2020,9(1).
[11]Wang Y,Wang CL,Deng YH,et al.A new application of monosialotetrahexosylganglioside in pharmaceutics: preparation of freeze-thaw-resistant coenzyme Q10 emulsions[J].european journal of pharmaceutical sciences,2021,159.
[12]Li YL.study on freeze-dried coenzyme Q10 for injection[D].chongqing:Chongqing Medical University,2010.
[13]Gu CH.studies on coenzyme Q10 loaded submicron emulsion for injection[D].HuBei:Huazhong University of Science and Technology,2012.
[14]刘明祥,刘艳霞.辅酶Q10注射液的结晶问题初探[[J].中国药师. 2011,14(04):584.
[15]李保琴.氧氟沙星注射液结晶问题的分析与改善[J].北方药学. 2011,8(08): 34-35.
[16]王振军.浅谈预防甘露醇注射液结晶的方法[J].当代医药论丛. 2014,12(14):134-135.
[17]Zhang XM,Zhu CX,Zhong HY,et al.Discussion on influencing factors and control measures for crystallization of Mannitol Injection[J].Qilu Pharmaceutical Affairs,2012,31(05):298-299.
资料编号：[370299]
1、文献综述：
辅酶Q10广泛存在于动植物和微生物等生物体内，也是人体内一种重要的内源性营养物质，其对人体健康有着至关重要的作用。辅酶Q10在线粒体呼吸链质子移位及电子传递中有着重要作用[1]，是细胞代谢和呼吸的激活剂，能够清除自由基，抗氧化应激，增强心脏功能，提高机体免疫能力等。且随着年龄的增长，机体内产生的辅酶Q10的量逐渐减少，难以发挥原有的生物效应，需要必要的外界补充，所以引起了越来越多研究者的关注。
由于辅酶Q10在氧化应激中的强大作用，在与氧化应激有关的疾病中有着良好的应用潜力。研究者进行了大量的动物实验，揭示了辅酶Q10可消除长期服用阿拉伯茶的不良反应[2]，保护肝肾。静脉注射辅酶Q10可能有着潜在的神经保护作用，有望适用于缺血性疾病的急性发作[3]。此外，与其他药物联用时，辅酶Q10能够抑制癌细胞的迁移[4]，在黑色素瘤的治疗中有良好的辅助作用。在治疗糖尿病肾病（DKD）也有着应用前景[5]。 目前辅酶Q10临床多用于治疗多种心血管疾病如充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常等，以及治疗帕金森神经退行性疾病和延缓皮肤衰老等[6]。如，邱荣鹤等对患有扩张性心肌炎和急性心力衰竭，并伴有长期吸烟喝酒史的危险病人，使用辅酶Q10增强心脏能量供应[7]。
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