开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.伊立替康的简介及研究意义：
喜树碱（Camptothecin ,CPT）是最早由美国化学家 Wall 等于1966年从中国珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)的果皮、果实中提取出来的一种含有喹啉环的生物碱。
早期研究发现CPT具有抗肿瘤的活性，但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒性,限制了其进一步应用,研究一度中断。直到1985年,由于分子生物学的进展才阐明了喜树碱的作用机制和特殊靶点DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ ,TopoⅠ)。这些发现及临床药理学研究的深入,激发了设计高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮,伊立替康（CPT-11）就是这些研究成果中的一个。
伊立替康， 别名羟基喜树碱-11， 简写为CPT-11，分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O，分子量为677.19（图1）。它是一种半合成的水溶性喜树碱衍生物，为特异性拓扑异构酶I抑制剂【1】，具有水溶性好、抗瘤谱广等特点，用于治疗转移性结肠直肠癌，对小细胞及非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等也有一定疗效【2】，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效【3】。其进入体内后，经羟酸酯酶作用产生活性代谢产物SN-38【4】，从而发挥疗效。它是目前喜树碱类药物抗肿瘤效果最好的药物。喜树碱的活性结构域是alpha;- 羟基-delta;- 内酯结构，这种结构在碱性环境下（人体生理环境为pH=7.4）开环变为羧酸盐结构，伴随结构改变的同时生理活性也严重下降，同时开环的羧酸盐结构与血浆蛋白结合的能力是原结构的150 倍。这种独特的药物动力学特征，在生理环境中的高度不稳定性，以及与血浆蛋白的高度亲和力降低了喜树碱抗肿瘤的效应，限制了其在临床实践过程中的应用[5]。如何保护这类药物的内酯环结构，成为此类药物制剂开发的热点问题。
脂质体是磷脂分散在水中自发形成的微型囊泡，利用脂质体的特殊双分子层结构及其特性，将盐酸伊立替康包封于脂质体的内水相中，可对其内酯环进行有效的保护[6]
自从Alec D. Bangham[7]于1965 年发现脂质体以来，一系列里程碑式的研究和发明奠定了脂质体作为药物载体的基础［8］。脂质体作为药物载体具有以下优点：①具有靶向性：载药脂质体静脉注射给药后集中于网状内皮系统，80%~90%集中于肝、脾。②缓释性：脂质体可减少肾排泄和体内代谢，延长药物的作用时间。③降低药物的毒性：载药脂质体主要集中于内皮网状内皮细胞丰富的器官中，比如肝脏，但是在心脏肾的药物的浓度低，因此减少了药物对其他器官的毒副作用。④提高药物的稳定性：脂质体的双层膜保护药物，提高稳定性[9-11]。
脂质体作为药物载体的研究已相当深入, 基于上述优点，脂质体成为药物载体的最佳选择之一。本实验采用乙醇注入 - 硫酸铵梯度主动载药法制备了伊立替康脂质体，提高了载药量和包封率，解决了被动载药法对于水溶性药物包封率较低的问题，同时将药物包封于具有较低pH环境的脂质体内水相中可保证其内酯形式不发生改变，从而保持其抗癌活性。硫酸铵梯度法是pH梯度法的一种发展形式，它是利用硫酸铵溶液作为水相，首先制备内外均含有硫酸铵的脂质体，然后通过除去脂质体外水溶液中的硫酸铵，使得脂质体内外的硫酸铵浓度形成浓度梯度，而硫酸铵梯度又是产生pH梯度的原动力，即内水相的NH4 易分解成NH3和H ，而不同离子对双分子层渗透系数的不同，它们对双分子层的渗透性能有如下规律，即（NH4）2SO4lt;SO42-lt;NH4 lt;H lt;NH3。随着中性氨分子离开脂质体，质子被保留在脂质体的内水相，从而导致脂质体内外水相的H 浓度差，即产生了一个pH梯度。弱碱性药物进入内水相后，遇到酸性环境变成离子态，阻止其返回外水相，并与SO42-形成的硫酸盐对双分子层有很低的渗透系数，提高了脂质体的包封率。同时，NH3分子的逸出造成了铵离子的扩散电势，这个电势成为药物穿过磷脂双分子层进入内水相，并在内水相聚集的驱动力。
二、实验内容：
- 建立盐酸伊立替康的测定方法
- 选择合适的脂质体制备方法，控制脂质体平均粒径、粒径分布在合理范围内
- 筛选柱层析法分离载药脂质体和游离药物的洗脱条件和确定包封率的测定方法
- 以平均粒径、粒径分布、药物包封率、含药脂质体的稳定性为评价指标，对处方和制备工艺进行优化
- 硫酸铵梯度法制备含药脂质体并评价其稳定性工作计划：
三、研究计划与进度安排
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