开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题背景及研究概述
抗生素的大量应用使得细菌耐药性问题日益严峻，细菌的耐药性和耐药水平越来越高，对人类的健康构成极大威胁。产生耐药性的其中一个重要因素是低于最小抑菌浓度的抗生素环境，即亚抑菌浓度（Sub-MIC）。亚抑菌浓度的抗生素主要通过诱导细菌耐药基因突变或耐药质粒的获得来引发细菌的耐药性[1]。由于药物本身的动力学，造成组织器官中抗生素的浓度达不到能够抑制细菌生长的最小抑菌浓度，亚抑菌浓度的抗生素不仅会诱导细菌产生耐药性，还有可能影响细菌的毒力[2-3]。因此，在药物递送过程中将抗生素富集在感染部位，不仅可以提高抗生素的抗菌效果，还有助于减少细菌耐药性的产生。
为了改善抗生素类药物的药动学特征，纳米载体如脂质体[4-5]、聚合物胶束[6-8]等被广泛的用于抗生素药物递送系统的研究。在上述药物载体中，两亲性嵌段共聚物自组装形成的胶束，凭借其亲水性外壳和疏水性内核，能显著提高疏水性药物的水溶性，适合于携带不同性质的药物。通常组成聚合物胶束的亲水嵌段的聚合物有聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯等，疏水链段的聚合物有聚乳酸(PLA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、壳聚糖等，这些聚合物具有良好的生物降解性和生物相容性。并且，嵌段共聚物的分子量和种类[9-10]可根据胶束的性质灵活调节。
通常情况下，细菌为了在宿主体内更好地生存、繁殖和扩散，会向胞外分泌一些水解酶，如脂肪酶（Lipase）。脂肪酶又称三酯酰甘油酯酰水解酶、甘油三酯酶，是一类可水解长链脂肪酸甘油酯的酶类[11]，在细菌胞内合成，随后通过细胞膜进行转运至胞外，脂肪酶作为细菌的一种毒力因子能协助细菌在宿主体内生存、繁殖和扩散。在细菌感染部位的脂肪酶含量是特别丰富的，如果针对这一特点设计一种脂肪酶响应性的聚合物胶束，利用细菌自身分泌的脂肪酶触发聚合物降解从而实现药物向细菌的靶向递送，这在一定程度上可以实现细菌感染的靶向治疗。聚ε-己内酯(PCL)属于脂肪族聚酯，是一种优良的脂肪酶敏感材料，并且具有优良的生物相容性和生物可降解性。鲍燕[12]等人据此设计了一种以 PCL为中间层，PEG为壳，交联的聚磷酸酯为内核的脂肪酶敏感的纳米凝胶。水溶液中的PCL段在疏水作用力的作用下发生塌缩，形成一层致密的分子墙包裹在聚磷酸酯外围，PCL分子墙一旦遇到脂肪酶即被降解，从而释放药物。PCL可以与其他亲水性高分子共聚形成两亲性嵌段共聚物，再经自组装形成具有脂肪酶敏感性的胶束。胶束中PCL分子中的-COO-一旦被细菌分泌的脂肪酶降解，胶束即解体，进而诱发药物在细菌周围快速释放。
然而，理想的纳米载体除了能够将药物运送到特定的靶部位并在靶部位迅速释放药物之外，还需要在运送过程中不发生药物泄露的问题。为避免运送过程中药物从载体内泄漏，可考虑在载体内部增加疏水内核或在外部覆盖外壳结构[13]。白蛋白是体内各种疏水性分子的天然载体，具有稳定、无毒、良好的生物相容性和生物可降解性等诸多优势[14]，可以考虑在胶束外修饰白蛋白以提高载药胶束的稳定性。白蛋白的修饰会改变聚合物胶束自身的结构，动力学行为和功能，进一步改变聚合物胶束在体内的命运[15]，此外，有研究表明白蛋白修饰聚合物胶束还可以帮助调节胶束在生物体内的细胞摄取，改善胶束与生物体的生物相容性[16]，这可能也会对载药胶束的药效产生一定的影响。
在本课题中，我们选用氯霉素（Chloramphenicol）作为聚合物胶束包载的抗生素。氯霉素又称左霉素，其抗菌谱较广，一般对革兰氏阴性菌如伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌等的作用较革兰氏阳性菌强。氯霉素主要通过作用于细菌70S核糖体的50S亚基，抑制肽酰基转移酶的活性，阻止肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成从而起到抑菌作用。本课题拟设计一种白蛋白修饰的脂肪酶敏感的聚合物胶束包载氯霉素，其中，聚合物PCL嵌段的脂肪酶敏感性赋予了载体靶向细菌的功能，白蛋白的修饰可以改善载体本身存在的药物泄露问题，通过这种设计在改变药物动力学特征的同时实现药物的定位递送与释放，这对于改善药物的抗菌效果，解决亚抑菌浓度抗生素带来的细菌耐药性问题具有重要意义。
- 预期目标
本课题拟制备一种粒径均一的白蛋白修饰的脂肪酶敏感的载药胶束用以解决亚抑菌浓度抗生素带来的细菌耐药性问题，对载药胶束修饰白蛋白前后进行表征，并对其脂肪酶敏感性及体外释药行为等进行考察。要达到的目的具体如下：
- 合成一种具有细菌脂肪酶敏感性的嵌段共聚物；
- 确定一种简单有效的聚合物胶束的制备方法；
- 摸索出白蛋白修饰的聚合物胶束的最优处方及工艺参数；
- 考察胶束表面修饰白蛋白对胶束的粒径、包封率、酶敏感性等的影响；
5.证明载药胶束表面修饰白蛋白可以改善胶束的稳定性。
- 研究手段
1. 实验原理
1.1合成两亲性三嵌段共聚物
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